187568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil]azetidinek előállítására
1 187 568 2 zátort eltávolítjuk, és a szűrlet bepárlásával további 0,124 g nyersterméket kapunk. 7. példa : (S)-l-[ ( Metilszulfonil-amino ) -karbonilj-2~oxo~3- [ (fenil-acetil) -amino J-azetidin. 0,189 g (S)-1 -[(metilszulfonil-amino)-karbonil]- 2-o\o-3-amino-azetidin-hidroklorid-sót (lásd 6. példa) szuszpendálunk 8 ml vízmentes acetonitrilben, és 0,54 ml trietil-amin hozzáadása után nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten addig keverjük (körülbelül 15 perc), amíg oldatot kapunk. Az oldatot 0-5 °C-ra lehűtjük, és utána 0,153 ml (fenilacetil)-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órát keverjük, majd 10 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát pufferoldatba öntjük. A pH-t híg kálium-hidroxid oldattal 7-re állítjuk, és az oldatot kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A vizes réteget friss etil-acetáttal fedjük, és a pH-t 3 n sósavoldattal 2-re állítjuk. Ismételten extraháljuk etil-acetáttal, és a kapott savas etil-acetátos extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepárolva 0,196 g maradékhoz jutunk. Ezt az anyagot 20 g SilicAR CC -4-en etil-acetát : diklór-metán (1:1) eleggyel kromatografálva az oldószer eltávolítása után 0,096 g kristályos terméket kapunk. Etil-acetát/diklór-metán elegyből végzett átkristályosítással jutunk analitikai mintához, amelynek olvadáspontja 168-170 °C (bomlás). 8. példa: ( S) -3-Amino-1 -/( metilszulfonil-amino) - karbonilj-2-oxo-azetidin belső só. 2,20 g (S)-l-[(metilszulfonil-amino)-karbonil]-2- oxo-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-azetidint (lásd 5. példa) keverünk 90 ml metanollal nitrogéngáz alatt 40-45 °C-on, amíg oldatot kapunk. Az oldatot gyorsan lehűtjük szobahőmérsékletre, és 1 atmoszféra nyomáson 1,1 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében húsz percig hidrogénezzük. Utána hozzáadunk 20 ml vizet, és a pH-t 1 n sósavoldattal 2,0-re állítjuk. A katalizátoron abszorbeálódott terméket Whatman No. 50 papíron kiszűrjük, és 25 ml vízben szuszpendáljuk. A pH-t 1 n sósavoldattal 2,0-ra állítjuk, és az elegyet 25 percig keverjük, majd Whatman No. 50 papíron szűrjük. A szűrlet bepárlásával 0,611 g kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 180 °C (bomlás). 9. példa: [3S(Z) ]-3-{[ (2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino)-acetil]-amino}-2-oxo-l-[ ( metánszulfonilamino)-karbonilJ-azetidin, káliumsó. 0,47 ml trietil-amint adunk 0,671 g (Z)-(2- amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav és 2 pl N-metil-morfolin 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt. Az elegyet 5 percig keverjük, majd lehűtjük — 25 °C-ra. Hozzáadunk 0,69 ml difenilklór-foszfáiot, és az elegyet 40 percig - 25 °C és —15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezt az elegyet fecskendő segítségével hozzáadjuk keverés közben — 25 °C-on nitrogéngáz alatt 0,608 g (S)-3- amino-2-oxo-1 -[(metánszulfonil-amino)-karbonil]azetidin belső só (lásd 8. példa) 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal és 1,65 ml (0,0118 mól) trietilaminnal készített oldatához. Az elegyet - 25 °C és — 15°C közötti hőmérsékleten 3,5 órát keverjük, majd a reakcióelegyet 35 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát oldatba öntjük. Vizet és etil-acetátot adunk hozzá, és a pH-t híg káliumhidroxid oldattal 7,2-re állítjuk. Etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd a vizes fázisra friss etilacetátot rétegzünk, és a pH-t 1 n sósavoldattal 2,5- re állítjuk. Ismételt etil-acetátos extrakcióval savas etil-acetátos extraktumot kapunk, amelyet nátrium-szulfáton szárítunk, és bepárolva 0,625 g maradékot kapunk. Ezt a maradékot 50 g etil-acetát/diklór-metán (1 : 1) oldószereleggyel nedvesített SilicAR CC-4- gyel töltött oszlopra öntjük. Ugyanezzel az oldószerrel és utána etil-acetáttal eluálva eltávolitjuk a nem poláros szennyezéseket. Ezután 3-4% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva 0,334 g részlegesen tisztított terméket kapunk (H* forma), amelyet 3 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogénfoszfát pufferban oldunk. A pH-t híg kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk, és az oldatot vízzel átmossuk 100 ml HP-20 gyantával töltött oszlopon, amelyet előzőleg a kálium-dihidrogén-foszfát pufferral és utána vízzel mostunk. A foszfor-molibdénsav teszt (Po43-) és a Rydon-teszt kombinációjával különítjük el a kívánt terméket tartalmazó frakciókat. A megfelelő frakciók bepárlásával 0,145 g maradékot kapunk, amely a kívánt termék káliumsója. Az etil-acetátos extrakciónál megmaradt 2,5 pH- jú vizes réteget bepároljuk a víz és dimetil-formamid eltávolítása céljából. Vizet és etil-acetátot adunk hozzá, és a pH 2,5-re állítása után további etil-acetátot extraktumot kapunk, amelynek szárazra párlásával 0,658 g maradékhoz jutunk. Ezt az anyagot 4 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát pufferban oldjuk, majd a pH-t 6,5-re állítjuk. Ezt követően vízzel átmossuk 100 ml HP-20 gyantával töltött oszlopon, és bepárlás után maradékként további 0,054 g káliumsót kapunk. Ezt az anyagot egyesítjük az előbbi 0,145 g-os adaggal, és vízből liofilizálva 0,199 g cím szerinti káliumsót kapunk szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 205 °C (bomlás). Összegképlet: CuHi3N606S2K • 2H20 10. példa: [3S-(3a,4ß) ]-3-[ ( terc-Butoxi-karbonil)amino ]-4-melil-2-oxo-l-[ (me tilszulfonil-amino ) - karbonilJ-azetidin. A) (terc-Butoxi-karbonil)-treonin-N-(benziloxikarbonil ) -amid. 8,76 g (terc-butoxi-karbonil)-treonin és 6,4 g benziloxi-amin-hidrokloridból (etil-acetát és nátri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
