187568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil]azetidinek előállítására
1 187568 2 um-hidrogén-karbonát oldat alkalmazásával) felszabadított szabad amin 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 6,12 g N-hidroxi-benztriazol és 8,24 g diciklohexil-karbodiimid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával elegyítjük. Az elegyet nitrogéngáz alatt 26 órát keverjük, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 g szilikagéllel töltött oszlopon kloroformmal és kloroform/etil-acetát (3:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 7,2 g maradékot kapunk. Ezt dietiléter/hexán elegyből átkristályosítva 4,18 g cím szerinti vegyülethez jutunk. B) (3S-tmnsz)-I-Benziloxi-3-[( terc-butoxikarbonil ) -amino ]-4-metil-2-azetidinon. 12,67 g (terc-butoxi-karbonil)-treonin-N-(benziloxi-karbonil)-amid, 11,5 g trifenil-foszfin és 6,23 ml dietil-azodikarboxilát 380 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogéngáz alatt körülbelül 16 órát keverjük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot 900 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Kloroform/etil-acetát (3 : 1) elegygyel eluálva 13,69 g anyagot kapunk, amelyet dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítva 9,18 g cím szerinti vegyülethez jutunk. CJ (JS-transzj-J-/(terc-Butoxi-karbonil)amino]-l~hidroxi-4-metil-2-azetidinon. 9,18 g (3S-íranjz)-l-benziloxi-3-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-4-metil-2-azetidinon 300 ml 95%os etanollal készített oldatát hidrogénatmoszférában 1,85 g 10%-os palládiumos csontszénnel keverjük. A zagyot 141 perc múlva szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítva 5,12 g cím szerinti vegyületet kapunk. D) (3S-trdnsz)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)amino ]-4-metil-2-azetidion. 4,98 g (3S-íra«íz)-3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-l-hidroxi-4-metil-2-azetidinon 200 ml metanollal készített oldatát 132 ml 4,5 mólos ammónium-acetát oldattal elegyítjük, és utána 66 ml 1,5 mólos titán-triklorid oldatot adunk hozzá, majd 4,5 órát keverjük. A vizes oldatot egyenlő térfogatú 8%-os nátrium-klorid oldattal hígítjuk, és etilacetáttal extrahálva 3,48 g nyersterméket kapunk. Ezt dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítva 3,3 g cím szerinti vegyülethez jutunk. E) [3S- (3a,4$)]-3-[(terc-Butoxi-karbonil) - amino]-4-metil-2-oxo-l-[ ( metánszulfonil-amino) - karbonilj-azetidin. 14,8 ml 1,35 mólos ciklohexános (szek-butil)-lítium oldatot adunk keverés közben nitrogéngáz alatt -75°C-on 20mmól (3S-?ranjz)-3-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-4-metil-2-azetidinon 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. Utána 2 percig keverjük, majd 2,4 ml metánszulfonil-izocianátot adunk hozzá, és az oldatot még 25 percig keverjük - 75 °C-on, és 200 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-hidrogén-foszfát pufferba öntjük. Vizet és etil-acetátot adunk hozzá, a pH-t 3 n sósavoldattal 2,5-re állítjuk. Az etil-acetátos réteget és az utána következő etil-acetátos extraktumot egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 7,15 g maradékot 450 g SilicAR CC-4-en diklór-metánnal, majd 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk, így 3,67 g kívánt terméket kapunk. II. példa: [3S-( 3a,4ßj ]-3-Amino-4-metil-2-oxo-I-[ (metánszulfonil-amino ) -karbonil]-azetidin-( trifluoracetát) só. 0,482 g [3S-(3a,4ß)]-3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-4-metil-2-oxo-l-[(metánszulfonil-aminolkarbonilj-azetidint (lásd 10. példa) 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten nitrogéngáz alatt 30 pc.. -z kevertetünk 4,5 ml trifluor-ecetsavval. Az oldat ; vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonitrillei négyszer szárazra pároljuk, így a kívánt sót kapjuk maradékként. 12. példa : {3S-[ 3a( Z ) ,4ß ] }-3-{[ ( 2-Amino-4-tiazolil )-a(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1- [ ( metánszulfonil-amino)-karbonil]-azetidin-káliumsó. 0,243 ml trietil-amint adunk 0,303 g (Z)-(2- amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav 4,5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt. Az elegyel 2 perc keverés után - 25 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,312 ml difenil-klór-foszfátot. Az elegyet 50 percig keverjük - 25 °C-on, és utána fecskendővel hozzáadjuk keverés közben — 25 °C-on nitrogéngáz alatt [3S-(3a,4ß)]-3-amino-4-metil-2-oxo-l[(metánszulfonil-amino)-karbonil]-azetidin-(trifluor-acetát) só és 1,05 ml trietil-amin dimetil-formamiddal készített oldatához. A reakcióelegyet 2,5 órát keverjük ezen a .hőmérsékleten, és 18 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát pufferba öntjük, Etil-acetátot és vizet adunk hozzá, majd a pH-t 7-re állítjuk. A vizes réteget elválasztjuk, és 2,5-re állítjuk 3 n sósavoldattal, és az oldószereket vákuumban eldesztilláljuk, majd a kapott maradékot etil-acetáttal és vízzel oldjuk 2,5 pH-n. Ismételt extrakció után egyesítjük az etil-acetátos frakciókat, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 5 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát puffér hozzáadásával oldjuk, és híg vizes kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk a pH-t. Az oldatot 120 ml HP-20 gyantával töltött oszlopon vízzel eluálva kromatografáljuk, így 0,296 g kívánt káliumsóhoz jutunk. A liofilizált szilárd anyag olvadáspontja 201 °C (bomlás). Összegképlet: C12H]5N606S2K • 0,5H2O. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
