187568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil]azetidinek előállítására
1 187 568 2 4. példa: [3S(Z) ]-3-{[ ( 2-Amino~4-tiazolil)~(metoxiimino) -acetil] - amino}-1-[ ( p-toluolszulfonilamino ) -karbonil]~2-oxo-azetidin. A) (S)-3-Amino-2-azetidinon. 3 g (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamídsav-benzilésztert (lásd l.C példa) hidrogénezünk 100 ml metanolban 1 g palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. Mikor az elméleti mennyiségű hidrogéngáz abszorbeálódott, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Állás közben 1,1 g cím szerinti vegyület kristályosodik ki. B) [3S(Z)]-3-{[(2~[( Trifenil-metil) -amino] -4-tiazolil}- ( metoxi-imino )-acetil]-amim }-2-oxoazetidin. 2,50 g (Z)-{2-[(trifenil-metil)-amino]-4-tiazolil}a-(metoxi-imino)-ecetsavat oldunk 25 ml dimetilformamidban. Egymás után hozzáadunk 0,863 g (5,64 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt, 1,164 g N,N'diciklohexil-karbodiimidet és 0,485 g 3-amino-2- oxo-azetidint, és az elegyet szobahőmérsékleten száraz nitrogéngáz alatt 5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 250 ml vízzel hígítva pH 7,5-re állítjuk, és háromszor extraháljuk azonos térfogatú etil-acetáttal. Az egyesített extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A nyersterméket SilicAR CC-7 szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, így 2,50 g szilárd anyagot kapunk. Ezt kloroform/hexán elegyből kristályosítva 2,31 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 233-236 °C. C) [3S(Z)]-3~{[{2-[(Trifenil-metU)-amino]-4-tiazolilj- ( metoxi-imino ) -acetil]-amino}- l-[(ptoluolszulfonil-amino )-karbonilJ-2-oxo-azetidin. 0,270 g [3S(Z)]-3-{[{2-[(trifenil-metil)-amino]-4- tiazolil}-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 - azetidint oldunk 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 0,066 ml trietil-amint, majd ezt követően 0,080 ml p-toluolszulfonil-izocianátot. Az elegyet szobahőfokon 16 órát keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetát/víz eleggyel összerázva oldjuk, és a pH-t 7,5-re állítjuk. Ezután az etil-acetátos extrakciót kétszer megismételjük. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 0,263 g nyersterméket kapunk, amelyet 27 g SilicAR CC-4 szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk diklór-metán : etil-acetát (3:1) eleggyel eluálva. így 0,123 g cím szerinti vegyületet kapunk. D) [3S(Z)]-3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)-acetil]-amino}-l-[ ( p-toluolszulfonilamino)-karbonilJ-2-oxo-azetidin. 0,122 g [3S(Z)]-3-{[{2-[(trifenil-metil)-amino]-4- tiazolil}-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-l-[(p-toluolszulfonil-amino)-karbonil]-2-oxo-azetidint oldunk 2 ml 70%-os vizes hangyasavoldatban, és nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 3 órát kevertetjük. A fölös sav vákuumban végzett eltávolítása után a maradékot etil-acetát/víz eleggyel rázva pH 7,5-ön oldjuk. A szerves réteget eltávolítjuk. A vizes réteget pH 2,5-re savanyítjuk, és ötször extraháljuk etil-acetáttal. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot tiszta dioxánban oldjuk, és liofilizálva 0,05 g cím szerinti vegyületet kapunk pelyhes porként, amelyet vákuumban 50 °C-on 2 órát szárítunk. Olvadáspontja 160 °C (bomlás). 5. példa: (S)-I f(Metilszulfonil-amino)-karbonilf-2-oxo / ( bnil-oxi-karbonil) -amino ]-azetidin. 2,20 g (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsavbenzil-észter (lásd 1 .C példa) 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját keverés közben nitrogéngáz alatt 40 ,C-os vízfürdőn addig melegítjük, amíg oldatot kapunk. Az oldatot lehűtjük - 75 °C-ra, és 7,4 ml (10 mmól) 1,35 mólos ciklohexános szek-butil-lítium oldatot adunk hozzá. Az elegyet 2 percig keverjük, majd körülbelül 1,20 g metilszulfonil-izocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet -75 °C-on 10 percig keverjük, majd 100 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát pufferoldatba öntjük. Etil-acetátot adunk hozzá, majd a pH-t 7 re állítjuk. Etil-acetáttal végzett néhányszori extrahálás után a vizes réteget etil-acetáttal fedjük, és a pH-t 2-re állítjuk. Etil-acetáttal végzett ismételt extrahálás után savas extraktumot kapunk, amelyet nátrium-szulfáton szárítunk, és bepárolva 2,61 g maradékhoz jutunk. Ezt a maradékot 250 g SilicAR CC-4-en diklór-metánnal és utána 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal kromatografálva 1,82 g terméket kapunk. 6. példa: ( S)-l-[ ( Metilszulfonil-amino)-karbonil]-2-OXO-3- amino-azetidin-hidroklorid só. 0,300 g (S)-l-J(metiIszulfonil-amino)-karbonil]- 2-oxo-3-[(benziloxi-karboniI)-amino]-azetidin (lásd 5. példa) 8 ml vízmentes metanollal készített oldatához 0,150 g 10%-os palládiumos szenet adunk. Az elegyet szobahörnérsékleten és 1 atmoszféra nyomáson 30 percig hidrogénezzük, és utána 2 ml vizet adunk hozzá, majd ezt követően híg sósavval 1,8-ra állítjuk a pH-t. A katalizátort kiszűrjük és víz/metanol eleggyel mossuk. A szűrlet bepárlásával 0,065 g nyerstermékhez jutunk. A katalizátort vízben szuszpendáljuk, a pH-t 1,8-ra állítjuk, és szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A katali5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
