187568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil]azetidinek előállítására
juk 260 ml mechanikus keverővei élénken kever: Raney-nikkel szuszpenzióhoz (amely 130 g vízzel pH 8,0-ig mosott katalizátort tartalmaz) 70 °C-os olajfürdőben. A zagyot 15 perc múlva lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet 5,18 g nátrium-hidrogénkarbonáttal és 11,94 g benziloxi-karbonil-klorid 12 ml acetonnal készített oldatával elegyítjük. Az Oldatot 30 perc keverés után pH 2,5-re savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget megszárítjuk, bepároljuk, és dietil-éter/hexán eleggyel eldörzsölve összesen 6,83 g cím szerinti vegyülethez jutunk. B) ]-(Acetoxi-2-metil-propil)-2-oxo-(3S)[ ( benziloxi-karbonil)-amino]-azetidin. 6,83 g l-[(lR)-karboxi-2-metil-propil]-2-oxo(3S)-[(benziloxi-karbonil)-amino]-azetidin 213 ml acetonitrillel készült oldatát 1,95 g réz(II)-acetátmonohidráttal és 9,5 g ólom(IV)-tetraacetáttal elegyítjük. A zagyot 65 °C-os olajfürdőbe merítjük, és a zagyon átbuborékoltatott nitrogéngáz-árammal addig keverjük, amíg a kiindulási anyag elfogy. A zagyot szűrjük, és a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrleteket és mosóleveket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml víz elegyével oldjuk, majd a pH-t 7-re állítjuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, megszárítjuk, és bepároljuk. így 6,235 g cím szerinti vegyületet kapunk. C) (S) - (2-Oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benzilészter. 3,12 g 1 -(acetoxi-2-metil-propiI)-2-oxo-(3S)[(benziloxi-karbonil)-amino]-azetidin 70 ml metanollal és 7 ml vízzel készült oldatát — 15 °C-ra hűtjük, és 1,33 g kálium-karbonátot és 0,349 g nátrium-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet ~15°C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Miután a reakció befejeződött (körülbelül 2 óra), az elegyet 2 n sósavoldattal pH 7-re semlegesítjük, és vákuumban bepároljuk. A töményített elegyet pH 5,8-ra állítjuk, sóval telítjük, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves réteget megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot egyesítjük egy hasonló kísérletből származó anyaggal, és dietil-éterrel eldörzsölve 3,30 g cím szerinti vegyületet kapunk. D) (S)-{l-[(p-Toluolszulfonil-amino)-karbonilJ- 2-oxo-3-azetidinil}-karbamidsav-benzil-észter-trietil-ammóniumsó. 0,220 g (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsavbenzil-észtert oldunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és nitrogéngáz alatt élénken, keverjük. Hozzáadunk 0,139 ml trietil-amint, majd 0,153 ml (1 mmól) p-toluolszulfonil-izocianátot. Az oldatból 2-3 óra keverés után kristályos anyag kezd kiválni. További 2 óra keverés után a szilárd anyagot kiszűrjük, kevés acetonitrillel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 0,332 g trietil-ammóni..msot kapunk, amelynek olvadáspontja ! 28-130 °C. E) (S)-{I-[(p-Toluolszulfonil-amino)-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil}~karbamidsav~benzil~észter. 0,345 g előbbi trietil-ammóniumsót oldunk 15 ml vízben, és 15 ml etil-acetátot rétegzünk rá. Az elegyet pH 2,0-re savanyítjuk, és jól összerázzuk. Az etil-acetátos extrakciót kétszer megismételjük. Az egyesített etil-acetátos rétegeket vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra bepárolva 0,263 g gumiszerű anyagot kapunk. Ezt diklór-metán/hexán elegyből kristályosítva 0,13 l g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 178-180°C. 2. példa: ( S)-l-[ (p-Toluolszulfonil-amino)-karbonil]-2- oxo-3-amino-azetidin-trietil-ammóniumsó. 0,150 g (S)-{ 1 -[(p-toluolszulfonil-amino)-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil}-karbamidsav-benzil-észtertrietil-ammóniumsót (lásd 1. példa) oldunk 10 ml vízmentes metanolban. Hozzáadunk 0,075 g 10%os palládiumosszenet, és az elegyet 30 percig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. így 0,081 g cím szerinti vegyületet kapunk. 3. példa: (S)-l-[(p- Toluolszulfonil-amino ) -karbonil ]-2- oxo-3-[ (fenil-acetil) -amino ]-azetidin. 0,626 g (S)-l-[(p-Toluolszulfonil-amino)-karbonil]-2-oxo-3-amino-azetidin-trietil-ammóniumsót (lásd 2. példa) oldunk 25 ml vízmentes acetonitrilben, és jeges fürdőben nitrogéngáz alatt keverjük. Hozzáadunk 0,57 ml trietil-amint, majd ezt követően 0,324 ml fenil-acetil-kloridot. 3 óra múlva azonos térfogatú vizet adunk hozzá, a pH-t 7,5-re állítjuk, és az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk. A vizes maradékot kétszer extraháljuk etil-acetáttal a semleges anyag eltávolítása céljából. Utána a vizes réteget pH 2,0-re savanyítjuk, háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A savas extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 0,544 g anyagot kapunk. Ezt a nyersterméket és két másik kísérletből származó további 0,481 g nyersterméket egyesítjük, és 100 g SilicAR CC-4-gyel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk diklór-metánt és diklór-metán : metanol (99 : 1) elegyet használva eluálószerként. Az amorf terméket acetonitrilből kristályosítva 0,154 g kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 170-172 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
