187568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil]azetidinek előállítására
1 187 568 2 kel szemben, amelyeket aerob Gram-negatív szervezetek termelnek, és az I-V csoportba sorolnak Richmond and Sykes szerint [„Advances in Microbial Physiology” (Rose et al.,) Vol. 9, 31. Academie Press, London & New York.] A találmány szerinti vegyületek bakteriális fertőzések (beleértve húgyúti fertőzéseket és légzőszervi fertőzéseket is) leküzdésére alkalmas szerekként használhatók emlős fajokban, például háziállatokban (például kutyák, macskák, tehenek, lovak és hasonlók) és emberekben. Emlősökben fellépő bakteriális fertőzések leküzdésére valamely találmány szerinti vegyület az emlősnek körülbelül 1,4 mg/kg/nap mennyiségtől körülbelül 350 mg/kg/nap mennyiségig, előnyösen körülbelül 14 mg/kg/nap mennyiségtől körülbelül 100 mg/kg/nap mennyiségig adható. Valamennyi olyan beadási mód, amelyet eddig használtak penicillineknek és cefalosporinoknak a fertőzés helyére juttatására, alkalmazható a találmány szerinti ßlaktámok új családjával kapcsolatban is. Ilyen beadási módszer a szájon át, intravénásán, intramuszkulárisan és kúpként való beadás. Egy (a) általános képletü aktiváló csoport szokásos módszerekkel vihető fel egy ß-laktäm nitrogénatomjára, például a IX általános képletü ß-laktämnak a megfelelő Illa általános képletü izocianáttal vagy a megfelelő Illb általános képletü izotiocianáttal történő reagáltatásával. R, azonos R! jelentésével vagy amino-védőcsoport. A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például valamilyen inert oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban végezzük, valamilyen bázis, például trietil-amin vagy alkil-lítium jelenlétében. Egy másik és előnyös módszer (a) általános képletü szubsztituensnek egy ß-laktäm nitrogénatomjára való bevitelére - amikor R jelentése aminovagy szubsztituált amino-csoport - abból áll, hogy először a IX általános képletü ß-laktämot egy IVa általános képletü izocianáttal vagy a megfelelő IVb általános képletü izotiocianáttal -• ahol Y jelentése valamilyen kilépő csoport, például valamilyen halogénatom, így klóratom - reagáltatjuk. A reakciót előnyösen valamilyen inert szerves oldószerben, például valamilyen halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban vagy acetonitrilben hajtjuk végre. A kapott intermedierben egy (aa) általános képletü szubsztituens van a ß-laktäm nitrogénatomján. Az Y kilépő csoportnak a kívánt—NRaRb általános képletü csoporttal való helyettesítése a megfelelő HNRaRb általános képletü nukleofil ágenssel végezhető. Az Y kilépő csoportnak a helyettesítése más módszer szerint a HNRaRb általános képletü vegyület valamilyen védett formájával, például a megfelelő szilil-védett vegyülettel történő reagáltatással, majd a szililcsoport vagy -csoportok ezt követő hidrolízisével is végezhető. Az I általános képletü ß-laktämok az V általános képletü 3-(védett amino)-2-azetidinon-származékokból állíthatók elő. Az V általános képletben és a leírás során másutt is, az „A” jelzés valamilyen amino-védőcsoportot jelent. Az ilyen csoportok jól ismertek a ß-laktäm-kömia területén, és az illető kiválasztott csoport nem kritikus. Példaként a benziloxi-karbonil-, tritil- és terc-butoxi-karbonilvédőcsoportok említhetők. Az (a) általános képletü aktiváló csoportnak egy V általános képletü vegyülethez (az alább leírt eljárás használatával) való hozzákapcsolása egy VI általános képletü vegyületet eredményez. Egy VI általános képletü vegyületből a védőcsoportok szokásos technikával végzett eltávolításával a megfelelő II általános képletü kulcsintermedierhez vagy ennek valamilyen sójához jutunk. Az illető alkalmazott védőcsoport eltávolítási reakció természetesen a jelenlévő „A” védőcsoporttól függ. Például, ha A jelentése terc-butoxi-karbonil-védőcsoport, akkor az eltávolítás a VI általános képletü vegyület savval (például hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval) történő kezelésével végezhető. Abban az esetben pedig, ha például A jelentése benziloxi-karbonil-védőcsoport, akkor az eltávolítás a VI általános képletü vegyület katalitikus hidrogénezésével végezhető. AII általános képletü intermediereknek a megfelelő I általános képletü termékké való átalakítására jól ismert acilezési módszerek használhatók A módszerekre példaként a II általános képbüí vegyület valamilyen R,—OH általános képletü karbonsavval vagy a megfelelő karbonsav-halogeniddel vagy karbonsavanhidriddel való reagáltatása említhető. A karbonsavval való reakció legkonynyebben valamilyen karbodiimid, például dicikíohexil-karbodiimid és in situ valamilyen aktív észter képzésére képes anyag, például N-hidroxi-ben/triazol jelenlétében megy végbe. Olyan esetekben, ha az Rí acilcsoport rakcióképes funkciós csoportokat (például amino- vagy karboxil-csoportokat) tartalmaz, először ezeket a funkciós csoportokat védeni kell, majd utána végrehajtani az acilezési reakciót, és végül a kapott termékről eltávolítani a védőcsoporto(ka)t. Az I általános képletü vegyületek előállítására másik módszer az, hogy előbb (az előbbiekben már leírt acilezési technikával) acilezzük a VIII általános képletü 3-amino-2-azetidinonokat IX általános képletü intemedierekké. Utána az (a) általános képletü aktiváló csoportnak (az előbbiekben már leírt eljárások alkalmazásával) a IX általános képletü vegyület 1-helyzetébe való bevitelével kapjuk a megfelelő I általános képletü vegyületet. Olyan esetekben, amikor az R! acil-oldallánc reakcióképes funkciós csoportot (például amino-csoportot) tartalmaz, előbb védeni kell ezeket a funkciós csoportokat, majd utána végrehajtani az aktiváló csoportnak az 1-helyzetbe való bevitelét, és végül a kapott termékről eltávolítani a védőcsoporto(ka)t. 1. példa: (S)-{l-f(p -oluolszulfonil-amino)-karbonil]-2- oxo-3-az Adinil}-karbamidsav~benzil-észter. A) 1 [( 1R) -Karboxi-2-metil-propil]-2-oxo-(3S)[ ( benzil-oxi-karbonil) -amino ]-azetidin. 12,98 g 6-amino-penicillánsav 140 ml vízzel és 5,18 g nátrium-hidrogén-karbonáttal készült szuszpenzióját (amely körülberül 10 perc keverés után sem válik tökéletes oldattá) egy adagban hozzáad5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
