187568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil]azetidinek előállítására
1 2 187 568 títjuk, eluálószerként vizet használunk. így liofili- í zálás után 0,221 g kívánt dikáíiumsót kapunk 250-255 °C olvadáspontú (bomlás) porként, összegképlet: C14H16OgN6S2K2 • 3H20. 31. példa: ( S) -3-[ ( Benziloxi-karbonil) -amino}-!-{[ ( I- imidazolil-szulfonil) -amino J-karboníl}-azetidin~ káliumsó. 0 3 g (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benzilésztert szuszpendálunk 100 ml vízmentes diklórmetánban, és - 5 °C-ra hütjük. Keverés közben hozzácsepegtetünk 2,1 g (klór-szulfonil)-izocianátot 10 ml diklór-metánban oldva, és további 45 perc keverés után 3,5 g trietil-amint és 1,02 g imidazolt adunk hozzá, és az oldatot éjszakán át 0 °C-on keverjük. Ezután 4,6 g (tetrabutil-ammónium)- _Q hidrogén-szulfát 200 ml jeges vízzel készített oldatát adjuk hozzá, a pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 4,6 g kálium-perfluorbutánszulfonát 50 ml acetonnal készített oldatával 25 elegyítjük. Az oldatot 200 ml dietil-éterbe öntjük, és a 4,5 g nyersterméket kiszűrjük. A tisztítást HP20AG gyantán kromatografálva végezzük, eluálószerként viz/aceton (8 : 2) elegyet használunk, így 1,7 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek olvadáspontja 130 °C (bomlás). tatunk 3,2 g (20% felesleg) (Z)-(2-amino-4-tiazoIil)a-{[2-(difenil-metoxi)-1, l-dimetil-2-oxo-etoxi]iminoj-ecetsavval 1,5 g diciklohexil-karbodiimid és 0,2 g N-hidroxi-benztriazol jelenlétében. Az elegyet 5 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldatot bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatlan diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szürletet háromszor mossuk vízzel és egyszer telített nátrium-klorid oldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepárolva 4 g nyers [3S(Z)]-2-{[{ 1 -(2-amino-4-tiazolil)2-[{ 1 -[(szulfamoilamino)-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil}-amino]-2- oxo-etílidén}-amino]-oxi}-2-metil-propionsav(difenil-metil)-észtert kapunk. A nyerstermék egy részét 15 ml anizolban oldjuk, keverés közben - 10 °C-ra hütjük, és 40 ml trifluorecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet - 10 °C- on 30 percig keverjük. Utána -10°C-on 100 ml dietil-étert és 100 ml petrolétert adunk hozzá. így 2,4 g csapadékot kapunk. A csapadékot 50 ml vízben szuszpendáljuk 0 °C-on, majd a pH-t 2 n nálrium-hidroxid oldat lassú adagolásával 6,5-re állítjuk. A kevés oldatlan anyagot kiszűrjük, és a születet fagyasztva szárítjuk. így 2 g nyerstermékhez jutunk, A nyersterméket HP20AG gyantán kromatografálva tisztítjuk eluálószerként vizet használva ; 10 ml-es frakciókat szedünk. A 22-26. frakciókból fagyasztva szárítás után 0,63 g tiszta terméket kapunk fagyasztva szárítás után dinátriumsóként, amelynek olvadáspontja 275 °C (bomlás), A 20 -2!. és 27-29. frakciókból további 0,39 g kevésbé tiszta terméket kapunk. 32. példa: , [3S( Z) ]-3-{[ ( 2-Amino~4-tiazolil ) -a-( metoxiimino)-acetil]~amino}-2-oxo~I-{[ ( I-imidazolilszulfonil ) -amino ]-karbonilj-azetidin-káliumsó. 0,5 g(S)-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-l{[( 1 -imidazolil-szulfonil)-amino]-karbonil}-azetidin-káliumsót (lásd 31. példa) oldunk 50 ml vízmentes dimetil-formamidban. Utána 0,2 g 10%-os palládiumos csontszenet adunk hozzá, és 20 percig hidrogéngázt buborékoltatunk át az oldaton. A katalizátort kiszűrjük, és 0,23 g (Z)-(2-amino-4- 45 tiazoliI)-a-(metoxi-imino)-ecetsavat, 0,05 g hidroxi-benztriazolt és 0,5 g diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 12 órát keverjük. A kivált karbamid-származékot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztillál- 50 juk. A maradékot HP20 gyantán végzett kromatografálással tisztítjuk víz/aceton (9:1) elegyet használva eluálószerként; így 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 210 °C (bomlás). 55 33. példa: (3S(Z)]-2-{[ {l-(2-Amino-4-tiazolil)~2~[ {1- [ ( szulfamoil-amino ) -karbonil ]-2-oxo~3-azetidi- 60 nil}-amino ]-2-oxo-etilidén}-amino)-oxi-}-2-metilpropionsav-dinátriumsó. (S)-3-Amino-2-oxo-1 -[(szulfamoil-amino)karbonilj-azetidin belső sót (lásd 22. példa) reagál- 65 34. példa: [ 3S(Z) ]-3-{[ ( 2-Amino-4~tiazolil)-a-(metoxíimino) -acél il] - am ino}-2-oxo-l~{[ ( N-fenil-szulfamoil)-amino]-karbonilj-azetidin-nátriumsó. 1,02 g [3S(Z)]-3-{[{2-(trifenil-metil)-amino]-4- tiazolil}-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxoazetidint (lásd 4.B példa) szuszpendálunk 13 ml acetonitril és 13 ml diklór-metán elegyében. Utána keverés közben — 50 °C-on hozzácsepegtetjük 0,36 g (klór-szulfonil)-izocianát 5 ml diklór-metánnal készített oldatát. A hőmérsékletet hagyjuk 30 perc alatt -20°C-ra emelkedni. Hozzáadunk 0,84 ml trietil-amint, mire azonnal tiszta oldatot kapunk, amelyhez 0,22 ml anilint adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 60 percig és szobahőmérsékleten további 60 percig keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját 2 n ecetsavval 3,5-re állítjuk. Az oldatlan nyers [3S(Z)]-3-{[{[(trifenil-metil)-amino]-4-tiazolil}-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -![(N - fenil-szulfamoil)-amino]-karbonil}-azetidint kiszűrjük, így 1,2 g anyagot kapunk. A tritilcsoport lehasítása céljából 1,1 g[3S(Z)]-3- {[{2-[(trifenil-metil)-amino]-4-tiazolil}-a-(metoxiimino)-acetil]-amino}-2-oxo-l-{[(N-fenil-szulfamoil)-amino]-karbonil}-azetidint oldunk 15 ml tetrahid.rofuránban, és 25 ml 70%-os hangyasavat adunk hozzá hűtés közben. Szobahőmérsékleten 2 órát hagyjuk állni, utána az elegyet bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel elegyítve 0,59 g szilárd 13
