187568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil]azetidinek előállítására
1 2 187 568 anyagot kapunk. A szilárd anyagot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Utána 10 ml vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját 2n nátrium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk. A tetrahidrofuránt desztillációval 5 eltávolítjuk, a zavaros vizes fázist egyszer extraháljuk etil-acetáttal, majd fagyasztva szárítjuk. Az ily módon nyert nyersanyagot HP20AG gyantán kromatografálva tisztítjuk; 10ml-es frakciókat szedünk. Először vízzel eluálunk (1-80. frakciók), majd víz/aceton (95 : 5) eleggyel. A 98-108. frakciókból 0,070 g tiszta terméket kapunk. 35. példa: [3S( Z) ]-3-{[ ( 2-Amino-4-tiazolil)-á-(metoxiimino)-acetil]-amino}-2-oxo-l-{[ (N-dimetilamino)-szulfonil]-aminofkarbonil-azetidin-nátriumsó. A 34. példa szerinti eljárást követve, de az anilint dimetil-aminnal helyettesítve, kapjuk a cím szerinti vegyületet. 36. példa: " ( S)-2-Oxo-3-[ (benziloxi-karbonil)-amino]-l{{ ( N-4-piridil-amino-szulfonil) -amino }-karbond)azetidin-náíriumsó. 30 6,6 g (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsavbenzil-észtert (lásd l.C példa) szuszpendálunk 160 ml acetonitril és 40 ml diklór-metán elegyében. A szuszpenzióhoz — 50 °C-on keverés közben hozzáadjuk 5,1 g (klór-szulfonil)-izocianát 15 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 35 30 °C és — 25 °C közötti hőmérsékleten 1 órát keverjük. (S)-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -[(klór-szulfonil)-amino-karbonií]-azetidin tiszta oldata keletkezik, amelyhez 12,4 ml trietilamint adunk, majd ezt követően hozzáadjuk 3,4 g 4-piridil-amin 40 ml (diklór-metán) (1 : 1) eleggyel készített szuszpenzióját. A hőmérséklet 0-5 °C-ra emelkedik, és az elegyet 90 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Tiszta oldat keletkezik,, amelyből kristályok válnak ki. Szobahőmérsékleten történő 45 további 2 óra keverés után a kiválást kiszűrjük, vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját 3,5- re állítjuk. A csapadékot 30 perc keverés után kiszűijük, vízzel mossuk, és megszárítva 8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 212 °C. A szerves szűrletből bepárlással, vízben szuszpendálással, a szuszpenzió pH-jának 3,5-re állításával és a szűréssel további 3,4 g kevésbé tiszta másodterméket kapunk. 37. példa: ( S)-3-[ ( Benziloxi-karbonil)-amino J-2-oxo-l[{[( metil-amino ) -szulfonil]-amino }-karbonil]azetidin. 60 6,6 g (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsavbenzil-észtert (lásd l.C példa) szuszpendálunk 160 ml acetonitril és 40 ml diklór-metán elegyében. Utána keverés közben - 50 °C-on hozzáadjuk 5,1 g 65 (klór-szulfonil)-izocianát 15 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet - 30 °C-on 1 órát keverjük, utána 6 g metil-amin 50 ml acetonitrillel készült oldatából annyit adunk hozzá, hogy aminfelesleg ne legyen (pH körülbelül 6,5) (40 ml oldat szükséges). További 90 percet keverjük - 10 °C-on és 90 percet 0 °C-on, majd a csapadékot kiszűrjük, így 10,5 g szilárd anyagot kapunk. A szűrlet bepárlásával további 5,2 g habhoz jutunk. A magmágneses rezonanciaspektrum és az infravörös spektrum szerint mindkettő a cím szerinti vegyület metilammóniumsója. Az egyesített anyagot HP20AG gyantán kromatográfiával tisztítjuk. A cím szerinti vegyület metil-ammóniumsóját víz/aceton (80 : 20) eleggyel eluáljuk, így 4,6 g tiszta anyaghoz jutunk. A metil-ammóniumsóból a cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 50 ml vízben oldjuk, etilacetátot rétegzünk fölé, és az elegyet hűtés és keverés közben megsavanyítjuk. A szerves rétegből 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. 38. példa. ( S)-3-Amino-2-oxo-l-{[ ( N-metil-szulfamoil ) - amino]-karbonil}~azetidin~belső só. 2.1 g (S)-3-[(benziloxi-karboni!)-amino]-2-oxo-1 - {[(N-metil-szulfamoil)-amino]-karbonil}-azetidint (lásd 27. példa) szuszpendálunk 25 ml acetonitrilben, és hozzáadunk 3,3 g bisz(trimetil-szilil)-acetamidot. Az oldatot hozzáadjuk 1 g 10%-os palládiumos csontszén 25 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához, amelyen a kiindulási azetidinon-származék oldatának hozzáadása előtt 30 percig hidrogéngázt buborékoltatunk át. A katalizátort 15 perc múlva kiszűrjük, és 2 ml metanolt adunk a szűrlethez, így 1,3 g cím szerinti vegyület válik ki. 39. példa: (S)-3-Amino-2-oxo-l-[ {[ (4-piridil-amino)-szulfonil]-amino }-karbonil]-azetidin. 2.1 g (S)-2-oxo-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-l[{[(4-piridil-amino)-szulfonil]-amino}-karbonil]-azetidint (lásd 36. példa) szuszpendálunk 25 ml acetonitrilben, és keverés közben 3 g (3,6 ml) bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá. Néhány perc múlva tiszta oldat keletkezik. Ezt az oldatot hozzáadjuk 1 g 10%-os palládiumos csontszén 25 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához, amelyen a kiindulási azetidinon-származék oldatának hozzáadása előtt 30 percig hidrogéngázt vezettünk át. A hidrogénezés 70 perc múlva végbemegy. A katalizátort kiszűrjük. Hozzáadunk 1 ml metanolt; a cím szerinti vegyület átkristályosodik az oldatból. Kitermelés: 1,0 g. 40. példa: [3S(Z) ]-3-{[ ( 2-Amino-4-tiazolil)-a- ( metoxiimino)-acetil]-amino}-2-oxo-l-[ {[ (4-piridilamino)-szulfonilJ-amino}-karbonil]-azetidin. 0,57 g (S)-3-Amino-2-oxo-l-[{[(4-piridil-aminoszulfoniIJ-amino}-karbonil]-azetidint (lásd 39. pél-14
