187568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil]azetidinek előállítására
1 187 568 2 fenil-ecetsavat, 0,16 g hidroxi-benztriazolt és 0,97 g diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten 16 órát keverjük, A kivált karbamid-származékot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot HP-20 gyantán víz/aceton (7 : 3) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciók szárazra párlásával 0,200 g termékhez jutunk. A káliumsót a termék víz/aceton elegyben való feloldásával, és az oldat pH-jának 1 n kálium-hidroxid oldattal 6,7-re való állításával kapjuk. Az oldatot fagyasztva szárítjuk. 29. példa : [ 3S( R* ) ]-3-{[ {[ ( 4-Etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil) - karbonil]-amino}-fenil-acetil]-amino}-2-oxo-l[ ( szulfamoil-amino ) -karbonil]-azetidin-káliumsó. 0,8 g (S)-2-oxo-3-[(benziloxi-karboníl)-amino]-l[(szulfamoil-amino)-karbonil]-azetidint (lásd 20. példa) hidrogénezünk 0,4 g palládiumos csontszén jelenlétében. A katalizátort 20 perc múlva kiszűrjük, és 0,82 g (R)-a-{[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karbonil]-amino}-fenil-ecetsavat, 0,16 g hidroxi-benztriazolt, és 0,97 g diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz. Az oldatot körülbelül 16 órát keverjük szobahőmérsékleten. A kivált karbamid-származékot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10 ml víz/aceton elegyben szuszpendáljuk, és a pH-t 1 n káliumhidroxid oldattal 6,5-re állítjuk, és utána közvetlenül HP-20 gyantán kromatografáljuk víz/aceton (9 : 1) eleggyel eluálva. így 0,330 g terméket kapunk, amely 185 °C olvadáspontú (bomlás) káliumsó. 30. példa: [ 3S(Z) ]-2-{[ {l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[ {1- [ ( metánszulfonil-amino ) -karbonil]-2-oxo-3- azetidinil}-amino ]-2-oxo-etilidén}-amino ]-oxi}~2- metil-propionsav-dikáliumsó. A) (S)~3~[(tere-Butoxi-karbonil)-amim]-2-oxo]-[( metánszulfonil-amino ) -karbonil]-azetidin. 1,12 g (S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-azetidiont oldunk 120 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és száraz nitrogéngáz alatt - 75 °C-on keverjük. Hozzáadunk 4,44 ml 1,35 mólos ciklohexános szek-butil-lítium oldatot, majd ezután 2 perc múlva 0,72 ml metánszulfonil-izocianátot. A reakcióelegyet 25 percig - 75 °C-on keverjük, majd 60 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihídrogén-foszfát pufferral elegyítjük, etil-acetát és víz elegyével hígítjuk, 3 n sósavoldattal pH 2,5-re savanyítjuk, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 1,73 g kívánt vegyületet kapunk habként. B) (S)-3-Amino-2-oxo~l-[(metánszulfonilamino) -karbonil]-azetidin-trifluor-ecetsavas só. 0,612 g (S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2- oxo-1-[(metánszulfonil-amino)-karbonil]-azetidint nitrogéngáz alatt jeges fürdőben 30 percig keverünk 6 ml irifluor-ecetsavval. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot acetonitrillel négyszer bepároljuk, így 0,638 g kívánt sót kapunk habként. C) [3S(Z)]-2-{[{l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[{1- [ ( metánszulfonil-amino ) -karbonil]-2-oxo-3-azetidinilj-amino ]-2-oxo-etilidén j-amino ]-oxi}-2-metilpropionsav-( difenil-metil) -észter. 0,880 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-{[2-(difenilmetoxi-)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsavat 6 ml vízmentes dímetil-formamidban keverünk - 25 °C-on nitrogéngáz alatt. Hozzáadunk 0,48 ml trietil-amint, majd ezt követően 0,62 ml difenilklór-foszfátot és az elegyet - 25 °C-on 55 percig keverjük. A reakcióelegyet - 25 °C-on nitrogéngáz alatt keverés közben hozzáadjuk 0,612 g előbbi nyers trifluor-ecetsavas só és 1,40 ml trietil-amin 6 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet 25 °C-on 2,5 órát keverjük, és 24 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogénfoszfát pufferral elegyítjük. Az elegyet utána etilacetát/víz eleggyel hígítjuk, pH 2,5-re savanyítjuk, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az etilacetátos extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 1,408 g sárga szilárd anyagot kapunk. Szilikagélen etil-acetát/metanol eleggyel eluálva kromatografáljuk, a terméket etil-acetát/víz eleggyel •oldjuk pH 2,5-ön, és háromszor extraháljuk etilacetáttal. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva szilárd anyagként 0,360 g kívánt terméket kapunk. D) f3S(Z)]-2-{[{]-(2-Amino-tiazolil)-2-[{1- [ ( metánszulfonil-amino ) -karbonil]-2-oxo-3-azetidinilj-amino ]-2-oxo-etilidén}-amino ]-oxi}-2-metilpropionsav-dikáliumsó. 0,360 g [3S(Z)]-2-{[{ 1 -(2-amino-4-tiazolil)-2-[{ 1- [(metánszulfonil-amino)-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil}-amino]-2-oxo-etilidén}-amino]-oxi}-2-metilpropionsav-(difenil-metil)-észtert oldunk 10 ml vízmentes diklór-metánban, és száraz nítrogéngáz alatt keverjük jeges fürdőben. Hozzáadunk 0,312 ml anizolt és 2 ml vízmentes trifluor-ecetsavat, majd az oldatot 2 órát keverjük. Utána az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradék szilárd anyagot vákuumban négyszer egymás után szárazra pároljuk vízmentes acetonitrillel a trifluorecetsav nyomainak eltávolítása céljából. A terméket etil-acetát és víz elegyével oldjuk. Hozzáadunk 2 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát puffert, és a pH-t híg kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget bepároljuk. A maradékot egyesítjük egy hasonló párlási maradékkal, amelyet 0,176 g fenti difenil-metilészter trifluor-ecetsavval és anizollal való kezelésével kaptunk. A nyers káliumsó keveréket HP20AG gyantán kromatografálva tisz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
