187568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil]azetidinek előállítására
1 187 568 2 xil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetáttal eldörzsölve 4,2 g oldatlan anyagot kapunk. Bepárlás és a maradék dietil-éterrel való eldörzsölése után további 1,6 g szilárd anyagot kapunk. Az egyesített szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 1 n nátrium-hidroxid oldattal pH 6,5-re lúgosítjuk, szűrjük, és a szűrletet HP-20-on vízzel eluálva kromatografáljuk. Az első 700 ml eluátumot elöntjük. A 85-137. frakciók 1,04 g cím szerinti vegyületet tartalmaznak, amelynek olvadáspontja 230 °C (bomlás). További 0,3 g kevésbé tiszta anyagot kapunk a 70-84. és a 138-150. frakciókból. 24. példa: (S)-3-f (Fenil-acetil) -amino]-2-oxo-l-[ (szulfamoil-amino ) -karbonil]-azeíidin. (S)-3-Amino-2-oxo-l-[(szulfamoiI-amino)karbonilj-azetidint [lásd a 22. példát, vagy 0,14 g (S)-3-[(benziloxi-karboniI)-amino]-2-oxo-1 -[(szulfamoil-amino)-karbonil]-azetidin dimetil-formamidban 0,05 g 5%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével állítjuk elő] acilezünk 0,1 g diciklohexil-karbodiimiddel, 0,02 g hidroxi-benztriazollal és 0,055 g fenil-ecetsavval. A reakcióelegyet 0 °C-on 6 órát keverjük, és a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A dimetilformamidot ledesztilláljuk, a maradékot 5 ml acetonban oldjuk, és az oldatot körülbelül 16 óra állás után megszűrjük, és utána bepároljuk. A nyersterméket HP-20 oszlopon víz/aceton (6 : 4) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 0,045 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 137 °C. 25. példa : ( S)-3-[ ( Benziloxi-karbonil ) -amino ]-2-oxo-l{[ ( benziloxi-amino ) -szulfonil-amino ]-karbonil}azetidin-káliumsó. 5,1 g (S)-(2-Oxo-3-azetidinil)-karbamidsavbenzil-észtert (lásd l.C példa) szuszpendálunk 80 ml vízmentes diklór-metánban — 50 °C-on. Ugyanezen a hőmérsékleten keverés közben belecsepegtetünk 3,9 g (klór-szulfonil)-izocianátot 25 ml diklór-metánban oldva. Mikor az adagolást befejeztük, tiszta oldatot kapunk, amelyet még 2 órán át keverünk. Hozzáadunk 5,6 g trietil-amint, majd az oldathoz cseppenként 3,7 g benziloxiamint adunk 20 ml diklór-metánban oldva. A reakcióelegyet 0 °C-on körülbelül 16 órát keverjük. Hozzáadunk 8,5 g (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot 150 ml jeges vízben oldva, és a pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 6,7-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot 8,5 g kálium-perfluor-butánszulfonát 50 ml acetonnal készült oldatával elegyítjük. Ezt az oldatot lassan 200 ml dietil-éterbe öntjük ; nyerstermék válik ki, amelyet kiszűrünk. Fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk HP-20 gyantát használva, és víz/aceton (6 : 4) oldószerrel eluálva, így 3,2 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 200 °C (bomlás). 26. példa : [ 3S(Z) ]-3-{[ ( 2-Amino-4~tiazolil)-a-(metoxiimino)-acetil]-amino}-2-oxo-l-[ {[ (benziloxiamino) -szulfonil]-amino }-karbonil]-azetidin-káliumsó. 1,2 g (S)-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-l[{[(benziloxi-amino)-szulfonil]-amino}-karbonil]azetidin-káliumsót (lásd 25. példa) oldunk 80 ml vízmentes dimetil-formamidban, és 0,75 g palládiumos csontszén jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezés 40 perc alatt lezajlik. A katalizátort kiszűrjük, és 0,55 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsavat, 0,17 g hidroxi-benztriazolt és 1,03 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten körülbelül 16 órát keverjük A kivált karbamid-származékot kiszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot HP-20 gyantán víz/aceton (9:1) eleggyel elválva kromatografáljuk. A termék 0,05 g cím szereti vegyület és 0,200 g [3S(Z)]-3-{[(2-amino-4-tiazolil)-a-(rnetoxi-imino)acetil]-amino}-2-oxo-l-[(szulfamoil-amino)-karbonil]-azetidin-káliumsó keveréke. 27. példa: [3S(Z)]-3-{[ (2-Amino-4-tiazolil)-a-(eloxiimino ) -acetil]-amino}-2-oxo-l-karbamoil-azetidinkáliumsó. 0,5 g (S)-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-I-(szulfamoil-amino)-karbonil-azetidint (lásd 20. példa) hidrogénezünk 20 percig 70 ml vízmentes dimetilformamidban 0,2 g csontszenes palládium jelenlétében. Hozzáadunk 0,36 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)a-(etoxi-imino)-ecetsavat, 0,1 g hidroxi-benztriazolt és 0,62 g diciklohexil-karbodiimidet, és az oldatot körülbelül 16 órát keverjük. A kivált karbamid-származékot kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 5 ml vízben szuszpendáljuk. A pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk. Az oldatot ezután rögtön kromatografáljuk HP-20-on eluálószerként vizet használva, így 0,200 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 198-200 °C (bomlás). 28. példa: [3S( R*)]-3-{[ {[ {3-f ( 2-Furil-metilén ) -amino]-2- oxo-l-imidazolidinil}-karbonil]-amino }-fenil-acetil]-amino }-2-oxo-l-[ (szulfamoil-amino)-karbonil ]-azetidin-káliumsó. 0,8 g (S)-2-oxo-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-1 - [(szulfamoil-amino)-karbonil]-azetidint (lásd 20. példa) oldunk 80 ml vízmentes dimetil-formamidban, és 0,4 g palladiumos csontszén jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort 20 perc múlva kiszűrjük, és 0,92 g (R)-a-{[{3-[(2-furil-metilén)amino]-2-oxo-l-imidazolidinil}-karbonil]-amino]-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
