187566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos guanidin-származékok előállítására
1 187 566 2 pH= 1-re savanyítjuk, etil-acetáttal mossuk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, és az oldatot maleinsav acetonos oldatához adjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük és vizes etanolból kristályosítjuk. 125 mg 4-hidroxi-2- metil-6-{2-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidíno)-pirimid-2-il-oxi]-etií}-pirimidin-hidrogén-maleátot kapunk; op.: 197-200°C. A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-6- (2-hidroxi-etil)-2-metil-pirimidint a következőképpen állíthatjuk elő: 0,38 g (4-hidroxi-2-metil-pirimid-6-il)-ecetsavetilészter 10 ml izopropanollal készített oldatához forralás közben 0,2 g nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk; eközben az elegyhez a 2. és a 3. óra elteltével még 0,1-0,1 g nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot víz és éter között megoszlatjuk. A vizes fázist ecetsavval megsavanyítjuk, majd folyamatos üzemű extraktorban 24 órán át etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott 0,15 g 4-hidroxi-6-(2-hidroxi-etil)-2-metil-pirimidint további tisztítás nélkül használjuk fel a reakcióban. 6. példa 293 mg 4-[3-(2,2,2-trifluor-etiI)-guanidino]-2-(3- hidroxi-propoxij-pirimidin, 72 mg 50 súly%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió és 5 ml tercbutanol elegyét 0,5 órán át 50 °C-on keverjük. Az elegyhez 165 mg 2,6-diklór-pirazint adunk, és a keverést 18 órán át 50 °C-on folytatjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 1 n vizes sósavoldat és éter elegyével elkeverjük. Az oldhatatlan fehér, szilárd anyagot elkülönítjük. 70 mg 6-klór-2- {3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2- il-oxi]-propoxi}-pirazin-hidrokloridot kapunk ; op.: 167-169 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 0,5 ml propán-1,3-diolhoz 48 mg 50 súly%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, és az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,15 g 4-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-2-(metán-szulfonil)-pirimidint adunk és az elegyet 0,5 órán át időnkénti rázogatás közben 90 °C- on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 1 n vizes sósavoldatban felvesszük, és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist 10 n vizes nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradék acetonos oldatát maleinsav acetonos oldatához adjuk, és a kivált csapadékot elkülönítjük. 0,19 g 4-[3-(2,2,2- trifluor-etil)-guanidino]-2-(3-hidroxi-propoxi)-pirimidin-hidrogén-maleátot kapunk; op.: 165-166 °C (etanolos átkristályosítás után.) 7. példa 82 mg 2-(3-hidroxi-propil)-piridin, 30 mg 50 súly %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió és 2 ml dimetil-formamid elegyéhez keverés közben 150 mg 4-[3-(2,2,2-trifluor-etiI)-guanidino]-2- (metil-szulfinil)-pirimidint adunk, és az elegyet 1 órán át 90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk ; eluálószerként 6:1: 0,5 térfogatarányu etil-acetát : metanol : vizes ammónia (fajsúly: 0,88) elegyet használunk. Az Rf = 0,6 értéknél megjelenő sávot metanollal leoldjuk, és a metanolt lepároljuk. 45 mg 2-{3-[4- (3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-oxi]propil}-piridint kapunk. A termék di(hidrogénmaleát)-sója aceton és éter elegyéből átkristályosítva 118-120 °C-on olvad. 8. példa » 279 mg l-(4-hidroxi-butil)-3-[3-(2,2,2-trifluoretil)-guanidíno]-pirazol 10 ml vízmentes terc-butanollal készített forró oldatához 46 mg 61 súly%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd 180 mg 2,6-diklór-pirazint adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 10 ml -0,5 n vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet négyszer 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk; adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 1:1:9 térfogatarányú trietil-amin : etanol : etil-acetát elegyet használunk. 170 mg (4396) 6-{4-[3-(3-/2,2,2-trifluoretil/-guanidino)-pirazol-1 -il]-butoxi }-pirazint kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 8,25 (s, 2H), 7,4 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,9 (m, 4H), 1,7 (széles m, 4H) ppm. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 16,1 g 4-hidroxi-butil-hidrazin, 60 ml víz és 21.2 g kálium-karbonát elegyéhez lassú ütemben 12.2 g 2-klór-akrilnitrilt adunk. Amikor az exoterm reakció alábbhagy, az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd folyamatos üzemű extraktorban 3 napon át éterrel extraháljuk. Az étert vákuumban lepároljuk. Sűrű, barna, olajos anyagként 3-amino-l-(4-hidroxi-butil)-pirazolt kapunk 96%-os hozammal. 22 g 3-amino-l-(4-hidroxi-butil)-pirazol 60 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához lassú ütemben, 5 perc alatt 20,9 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk. Az elegyet 17 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk. 38%-os hozammal l-(4-hidroxi-butil)-3-[3- (2,2,2-trifluor-etil)-tioureido]-pirazolt kapunk ; í 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
