187566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos guanidin-származékok előállítására
1 . 187 566 2 op. : 94-96 °C (40-60 'C forráspont-tartományú petroléterből átkristályosítva). 10,4 g l-(4-hidroxi-butil)-3-[3-(2,2,2-trifluoretil)-tioureido]-pirazol 340 ml 5 n metanolos ammónia-oldattal készített oldatához keverés közben, gyors ütemben 30,1 g higany(II)-oxidot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 82%-os hozammal 1 -(4-hidroxi-butil)-3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)guanidinoj-pirazolt. kapunk; op.: 105-106 °C. 9. példa 1 g 5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il]-valeronitril, 1,7 g toluol-p-tiometil-izocianid és 20 ml tetrahídrofurán elegyéhez keverés közben 1,6 g kálium-terc-butoxidot adunk. 1 óra elteltével az elegyet 50 ml vízbe öntjük, a vizes oldat pH-ját ecetsavval 7-re állítjuk, majd az elegyet 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 15 : 1 : 0,05 térfogatarányú kloroform : metanol : vizes ammónia (fajsúly : 0,880) elegyet használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékhoz 15 ml etanolt és 2 g Raney-nikkelt adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletbe rövid időn át kénhidrogén-gázt vezetünk, majd ismét szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. 0,12 g (10%) 4-{4-[3-(3-(2,2,2-trifluor-etil/ -guanidino)-pirazol-l-il]-butil}-imidazolt kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-de): 1,7 (m, 4H), 2,6 (m, az oldószer elfedi), 4,0 (t, 2H), 4,2 (q, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,8 (d,lH), 7,5 (d, 1H), 7,6 (s, 1H) ppm. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő : 17,4 g 3-nitro-pirazol 150 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához részletekben, 30 perc alatt 6,16 g 61 súly %-os folyékony paraffinos nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk; eközben az elegy hőmérsékletét jéghütéssel 20-30 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, majd a kapott, csaknem átlátszó oldathoz 30 perc alatt, 25-30 °C-on 25 g 5-bróm-valeronitrilt adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd 450 ml vízzel és 450 ml etil-acetáttal hígítjuk. A felső folyadékfázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, ami 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeronitrilt és 5- (5-nitro-pirazol-l-il)-valeronitril elegye. Az olajos maradékot két 15g-os részletre osztjuk, és az anyagrészleteket 100 cm hosszú, 3,5 cm átmérőjű szilikagél-oszlopon frakcionáljuk. Eluálószerként 3 : 7 térfogatarányú etil-acetát : petroléter (forráspont-tartomány : 60-80 °C) elegyet használunk 2 atmoszféra nyomáson. Az oszlopról először az 1,5- izomert, majd az 1,3 izomert oldjuk le. A kapott 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeronitril 32-33 °C-on olvad. 9,16 g 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeronitril 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,8 g 5 súly %-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 1,013 bar hidrogénnyomáson 20°C-on keverjük. A reakcióelegy 4 óra alatt 3,2 liter hidrogént vesz fel. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajos anyagként 5-(3-amino-pirazol-l-il)-valeronitrilt kapunk. 7,0 g 5-(3-amino-pirazol-l-il)-valeronitril 25 ml acetonitrillel készített oldatához 6,02 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk. 15 perc elteltével az oldószert vákuumban lepároljuk. Fehér, kristályos, szilárd termékként 5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-pirazol-l-il]-valeronitrilt kapunk; op.: 96-98 °C. 12,5 g így kapott termék 120 ml 8 mólos etanolos ammónia-oldattal készített oldatához 12,8 g higany(II)-oxidot adunk, és az elegyet 30 percig 20 °C-on keverjük, Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajos maradékként 5-[3- (3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-1 -il]-valeronitrilt kapunk. Az olajos anyag mintáját acetonban oldjuk, és az oldathoz 5 mólekvivalens maleinsavat adunk. A kapott átlátszó oldatból éterrel csapjuk ki a 123-125 °C-on olvadó, kristályos vnaleátot. 10. példa A 3. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-(4-ciano-butil)-4-amino-pirimidin helyett 2-(5-ciano-pentil)-4-amino-pinmidint, propil-iziotiocianát helyett pedig 2,2,2-trifluoretil-izotiocianátot használunk fel. 4-{5-[4-(3-/ 2,2,2-T rifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-pentil }imidazol-dioxalátot kapunk 6%-os hozammal; op.: 185-190 °C. 11. példa 0,065 g 3,5-dihídroxi-4-{-3-[3-(3-/2,2,2-trífluor-etil/-tioureido)-pirazol-l-il]-propil}-pirazolnak 5 ml, ammóniával telített netanollal képezett oldatához 0,2 g higany-oxidot adunk és az elegyet 20°C-on 18 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 1 g magnézium-szulfátot adunk, majd centrifugáljuk. A felül elhelyezkedő és elválasztott folyadékot vákuumban bepároljuk. Szirup alakjában 3,5-dihidroxi-4-{3-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirazol-l-il]-propil}-pirazolt kapunk. NMR spektrum d6DMSO-ban: 7,4 (d, 1H); 6,35 (d, IFI); 4,1 (m, 6H); 2,0 (m, 2H). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő : A 9. példa 2. részében ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy 5-bróm-valeronitril helyett dietil-3-bróm-propilmalonátot alkalmazunk. Ily módon dietil-3-(3- nitro-pirazol-1 -il)-propil-malonátot kapunk. 0,25 g dietil-3-(3-nitro-pirazol-l-il)-propil-malonát 1 ml metanollal képezett oldatához 0,5 ml hidrazin-hidrátot adunk. Az elegyet 20 °C-on 48 órán át állni hagyjuk. A kristályosán kiváló 3,5-dihidroxi-4-[3-(3-nitro-pirazol-1 -il)-propil]-pirazol 149-150 °C-on olvad. I 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
