187566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos guanidin-származékok előállítására
1 187 566 2 va\ Reagálta tjük. 0,43 g 4-{3-[4-(3-/2,2,2-trifluoretil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-propil}-imidazoldi(hidrogén-ma!eát)-ot kapunk; op. : 176-177 °C (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált 4-[3-(4-amino-pirimid-2-il-tio)-propil]-imidazolt a következőképpen állíthatjuk elő : 0,7 g tio-citozin, 0,22 g nátrium-hidroxid, 0,8 g 4-(3-klór-propil)-imidazol, 8 ml etanol és 8 ml víz elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 20 ml híg vizes nátrium-hidroxid-oldat és 30 ml etil-acetát között megoszlatjuk, fa etil-acetátos fázist szárazra pároljuk, és a gumiszerű, barna maradékként kapott 4-[3-(4-amino-pirimid-2-il-tio)-propil]imidazolt további tisztítás nélkül felhasználjuk a reakcióban. 3. példa 0,8 g 2-(4-ciano-butil)-4-(3-propil-guanidino)pirimidin, 0,8 g toluol-p-tiometil-izocianid és 20 mi tetrahidrofurán elegyéhez 1 g kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml viz és 50 ml kloroform között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 9 : 1 :0,05 térfogatarányú kloroform : metanol : vizes ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet használunk. A megfelelő eluátumfrakciót szárazra pároljuk, a maradékhoz 50 ml etanolt adunk, és az elegyet fölöslegben vett Raneynikkel jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk. 2 óra elteltével az elegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot a fenti módon közepes nyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciót szárazra pároljuk, és a maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. 0,03 g 4-[4-(4-/3-propil-guanidino/pirimid-2-il)-butil]-imidazolt kapunk; op.: 172-174 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(4-cianobutil)-4-(3-propil-guanidino)-pirimidint a következőképpen állíthatjuk elő: 1,2 g 2-(4-ciano-butil)-4-amino-pirimidin, 0,9 g propil-izotiocianát és 3 ml piridin elegyét 22 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 19 : 1 : 0,05 térfogatarányú kloroform : metanol : vizes ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet használunk. A megfelelő eluátumfrakciót szárazra pároljuk, a maradékhoz tömény etanolos ammónia-oldatot és 2,2 g higany(II)-oxidot adunk, majd 1 óra elteltével az elegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot aceton és petroléter (forráspont-tartomány : 60-80 °C) elegyéből átkristályosítjuk. 0,8 g 2-(4-ciano-butil)-4-(3- propil-guanidino)-pirimidint kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a reakcióban. 4. példa 0,4 g nyers 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidinó)-pirimid-2-il]-valeraldehid és 5 ml 50%-os vizes etanol elegyéhez 0,5 g ammónium-karbonátot és 0,17 g kálium-cianidot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át körülbelül 60 °C-ra felfűtött vízfürdőn tartjuk. Az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékhoz 5 ml vizet adunk, és a vizes elegyet háromszor 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, az olajos maradékhoz 10 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a lúgos oldatot kétszer 10 ml etil-acetáttal mossuk. A lúgos vizes oldatot 2 n vizes sósavoldattal pH ~ 7-re semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 0,08 g maradékot kevés etanolban oldjuk, és 0,025 g maleinsav 0,5 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. Állás közben az elegyből 0,07 g színtelen, szilárd kristályos 2,4-dihidroxi-5-{4-[4-(3-/ 2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-buti!jimidazol-maleát válik ki; op.: 193-194 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állít hatjuk elő : 30 g 5-(4-amino-pirimid-2-il)-valeronitrii, 30 g 2,2,2-trifiuor-etil-izotiocianát és 50 ml acetonitril elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot telített metanolos ammónia-oldatban oldjuk, az oldathoz 48 g higany(II)-oxidot adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. Áz elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük. 39 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valeronitrilt kapunk. 0,5 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valeronitril 10 ml 10 térfogat%-os vizes ecetsav-oldattal készített, 0,01 g ólom-diacetáttrihidrátot is tartalmazó oldatát Raney-nikkel jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Amikor a vékonyrétegkromatográfiás elemzések szerint a kiindulási anyag legnagyobb része már eltűnt, és a főtermék 2,4-dinitro-fenil-hidrazinnal bepermetezve pozitív reakciót ad, az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban körülbelül 25 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumot szilárd nátrium-karbonáttal pH = 7-re semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott körülbelül 0,4 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluoretil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valeraldehidet további tisztítás nélkül használjuk fel a reakcióban. 5. példa 130 mg 4-hidroxi-6-(2-hidroxi-etil)-2-metil-pirimidin, 96 mg 50 súly%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió és 10 ml terc-butanol elegyéhez keverés közben, 50 °C-on 168 mg 4-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-2-(metil-szulfiniI)-pirimidint adunk, és az elegyet 3 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
