187566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos guanidin-származékok előállítására
1 187 566 2 min H-l antagonista) hatóanyagok, így mepiramin vagy difenhidramin, antikolinerg hatóanyagok, így atropin vagy propantelinbromid, továbbá nyugtatok, így diazepám, klórdiazepoxid vagy fenobarbitál, A helyi kezdésre szánt gyógyászati készítmények az új guanídin-származékokon kívül egy vagy több klasszikus antihisztamin-hatású (hisztamin H-l antagonista) anyagot, például mepiramint vagy difenhidramint és/vagy egy vagy több szteroid-típusú gyulladásgátló anyagot, például fluocinolont vagy triamcinolont is tartalmazhatnak. A helyi kezelésre szánt gyógyászati készítmények 1-10 súly% új guanidin-származékot tartalmazhatnak. A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények előnyös csoportját képezik az orálisan adagolható dózisegységek (például 5-500 mg guanidin-származékot tartalmazó tabletták vagy kapszulák) és az intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris adagolásra alkalmas injekciós kompozíciók (például 0,1—10 súly % guanídin-vegyületet tartalmazó steril vizes készítmények). A találmány szerint előállítható gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban általában a cimetidinhez hasonlóan használjuk fel a gyomorfekély és a túlzott gyomorsav-termeléssel kapcsolatos egyéb kóros állapotok kezelésére; természetesen a kezeléshez szükséges dózist az aktivitáskülönbségeknek megfelelően módosítjuk. Orális kezelés esetén a betegeknek általában 5-500 mg, előnyösen 10-100 mg új guanídin-származékot, intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután kezelés esetén pedig általában 0,5-50 mg, előnyösen 2-20 mg új guanidin-származékot adunk be. A gyógyászati készítményt napi 1-4 alkalommal, előnyösen napi 1 alkalommal adagoljuk. A rektálís kezeléshez szükséges dózis lényegében megegyezik az orális kezeléshez szükséges dózissal. Nagyobb hatóanyagtartalmú dózisegységek adagolása esetén a kezelést az előzőeknél ritkábban is végezhetjük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör kor-. látozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban az NMR-spektrumok adatait 8 egységekben, tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva adtuk meg. Megjegyezzük, hogy a 9. példában reagensként felhasznált 3-nitro-pirazol robbanásveszélyes anyag. I. I. példa 0,43 g (2,2,2-trifluor-etil)-izotiocianát és 0,35 g 4-[4-(4-amíno-pirimid-2-il)-butil]-ímídazol acetonitriles oldatát 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 15 : 1 :0,05 térfogatarányú kloroform : metanol :vizes ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet használunk. A megfelelő eluátumfrakciót szárazra pároljuk, és a maradékként kapott tiokarbamid-vegyületet 15 ml tömény etanolos ammónia-oldatban oldjuk. Az oldathoz 0,2 g higany(II)-oxidot adunk, az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml etanolban oldjuk, az oldatba kevés kénhidrogén-gázt vezetünk, az elegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 0,075 g 4-{4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-butil}-imidazolt kapunk; op. : 191-193 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 4-[4-(4-amino-pirimid-2-il)-buti!]-imidazolt a következőképpen állíthatjuk elő; 21 g etil-5-ciano-valerimidát, 7,5 g ammóniumklorid és 100 ml metanol elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 150 ml etanolt, 56 g trietil-amint és 36 g 2-klór-akrilnítrilt adunk, és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk. 2 óra elteltével az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékhoz 300 ml vizet adunk. A vizes elegyet ecetsavval pH = 4-re savanyítjuk, csontszénnel derítjük, 30 percig keverjük, majd szűrjük. A vizes fázist kétszer 150 ml etilacetáttal mossuk, majd vizes nátrium-hidroxidoldattal pH = 10-re lúgosítjuk, és háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 2(4-Ciano-butil)-4-aminopirimidint kapunk. 1,9 g 2-(4-ciano-butil)-4-amino-pirimidin, 1,8 g p-toluol-tiometil-izocianid és 20 ml tetrahidrofurán elegyéhez 2,5 g kálium-terc-butoxíd és 20 ml tetrahidrofurán elegyét adjuk. A reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd 80 ml . vízbe öntjük. A vizes oldatot ecetsavval pH = 4-re savanyítjuk, majd 100 ml etil-acetáttal mossuk. Ezután a vizes fázist nátrium-hidroxiddal pH = 9-re lúgosítjuk, és háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, a maradékhoz 200 ml etanolt adunk, és az oldatot fölöslegben vett Raney-nikke! jelenlétében 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 9:1: 0,05 térfogatarányú kloroform : metanol : vizes ammónia (fajsúly : 0,880) elegyet használunk. A megfelelő frakció szárazra párlásával 0,4 g 4-[4-(4-aminopirimid-2-íl)-butil]-imidazolt különítünk el. A termék hidrogén-maleátjának NMR-spektrumában (DMSO~d6) a következő jellemző vonalak észlelhetők: 8,65 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,5 (széles s, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,03 (s, 2H), 2,65 (m, 4H), 1,65 (m, 4H) pp. 2. példa 1,3 g 4-[3-(4-amino-pirimid-2-il-tio)-propíl]imidazol, 1 g (2,2,2-trifluor-etil)-izotiocianát és 2 ml acetonitril elegyét 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az^oldatot lehűtjük, és a kristályosán kivált tiokarbamid-vegyületet kiszűrjük. Ezt a terméket 100 ml tömény etanolos ammóniaoldatban oldjuk, az oldathoz 1 g higany(II)-oxidot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetátban maleinsav-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
