187566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos guanidin-származékok előállítására
1 2 187 566 juttattunk, és a távozó sóoldatot a gyomorszájnál lévő elvezetésen keresztül edényekbe gyűjtöttük. Az edényeket 10 percenként cseréltük. A gyomorsav-szekréció serkentése céljából az állatoknak dimapritot (specifikus H-2 agonísta anyag) adtunk 5 be 10 mg/kg-os terhelő dózisban, majd az adagolást infúzió formájában 30 mg/kg/óra dózissal folytattuk. A savtermelés meghatározása során a 10 percenként gyűjtött mintákat 20 mmólos nátriumhidroxid-oldattal pH = 6,4-es végpontra titráltuk. 10 Amikor a savtermelés elérte a telítési értéket (azaz három egymást követő mérésben 5%-on belüli eltérést észleltünk), az állatoknak a bal külső nyakí vénába helyezett kanülön keresztül intravénás úton beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. A gyomorsav- 15 kiválasztást további 2 órán át mértük. A vizsgálandó hatóanyagból a következőképpen készítettünk injekciós oldatot: a hatóanyagból dimetil-szulfoxiddal 10 mg/ml koncentrációjú törzsoldatot készítettünk, majd a törzsoldatot fiziológiás sóoldatta! 20 2%-nál kisebb dimetil-szulfoxid-tartalomig hígítottuk, és az állatoknak 1 ml/kg injekciós oldatot adtunk be. Denervált gyomorfundusú kutyákon végzett kísérletek : 14-22 kg testsúlyú hím vadásztacskók gyomorfundusából Rudick és munkatársai [J. Surg. Rés. 7, 383 (1967)] módszerével kimetszettük a bolygóideget. 4-6 hetes gyógyulási időszak után az állatokat 2-3 hétig visszaszoktattuk korábbi étrendjükhöz; ezalatt az állatok szekréciós reakciói stabilizálód- . tak. A kísérletekhez előkészített állatokat 23 órán át éheztettük (az állatok tetszés szerinti mennyiségű vizet fogyaszthattak), és a kísérlet alatt az állatokat vászonhurokkal gyengén kikötöttük. Az állatok gyomrát meleg vízzel átöblítettük, majd az állatoknak szubkután infúzió formájában 10 pg/perc sebességgel hisztamint adtunk be. Az agonista hatóanyag ebben a dózisban minden kutyán a maximum 60-90 %-ának megfelelő savtermelést váltott, ki. A gyomornedvet 15 percenként mérőpohárba gyűjtöttük, és a gyomornedv térfogatát 0,1 ml pon- 45 * * * * tossággal leolvastuk. A gyomornedv 500 pl térfogatú mintáját 5 ml fiziológiás sóoldattal hígítottuk, majd 100 mmólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH = 7,0-ra titráltuk. A teljes savtermelést a savkoncentráció és a kiválasztott gyomomedv térfoga- 50 * * * * tának összeszorzásával számítottuk ki. Amikor a gyomornedv-szekréció elérte a platóértéket (a savtermelés három egymást követő mérésben 10%-nál kisebb mértékben változott), az állatoknak a fejvénán keresztül, 0,1 ml/kg-os intravénás dózisban, 55 vagy orálisan, zselatin kapszulába töltve beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. Ezután a gyomornedv- és gyomorsav-kiválasztást 3 órán át mértük. Az aminopirin-felvétel vizsgálata során meghatározott aktivitási adatok jól jelzik a vegyületek 60 várható gyomorsav-szekréciót gátló hatását. A patkányokon és kutyákon végzett kísérletek során egyetlen vegyület esetén sem tapasztaltunk mellékhatást vagy toxikus tüneteket. A toxicitásvizsgálatok során az állatoknak 4-{3- 65 [4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-iltio]-propil}-imidazolt adtunk be intravénás úton. A vizsgálatokat 2-2 altatott patkányból és 4-4 éber egérből álló állatcsoportokon végeztük; a hatóanyagot az altatott patkányok gyomorsav-szekrécióját 50%-ban gátló dózis tízszeresének, illetve százszorosának megfelelő mennyiségben adagoltuk. Toxikus tüneteket egyetlen esetben sem észleltünk. A példák szerint előállított legtöbb (I) általános képletü vegyület aktivitását a leírásban ismertetett amino-pirin-tesztben határozzuk meg. A tesztvegyület aktív koncentrációit az alábbi I. Táblázatban tüntetjük fel. A 9. és 11. példa szerint előállított vegyületnek a dimaprint által előidézett gyomorsav-kiválasztásra kifejtett gátló hatását is meghatározzuk. A teszt-vegyületet érzéstelenített patkányon intravénásán adagoljuk ; az aktív dózis 0,1 mg/kg, illetve 0,5 mg/kg. I. Táblázat Példa száma Koncentráció (xmól Példa száma Koncentráció pmól 1. < 0,003 6. 0,11 2. 0,0034 7. 0,02 3. < 0,0033 8. 0,12 4. 0,41 10. 0,0051 5. 0,42 A példákban felsorolt (I) általános képletü vegyületek egy része a szervezetbe juttatva hosszú időn (néhány órán) át megtartja maximális gyomorsav-szekréciót gátló hatását. Az (I) általános képletü új guanidin-származékokat és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a szokásos nem toxikus, gyógyászatilag alkalmazható hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orális, rektális, parenterális vagy helyi adagolásra alkalmas kompozíciók, így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, diszpergálható porok, injektálható steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, kúpok, krémek, kenőcsök vagy balzsamok lehetnek. Az orális, rektális vagy parenterális adagolásra szánt gyógyászati készítmények az (I) általános képletü guanidin-származékokon, illetve a vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóin kívül egyéb ismert gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak, vagy ezek a készítmények egyéb ismert gyógyhatású anyagokkal együtt is adagolhatok. A további gyógyhatású anyagok közül példaként a következőket soroljuk fel : savmegkötőszerek, így alumínium-hidroxid és magnézium-hidroxid elegyei, pepszingátló hatóanyagok, így pepsztatin, egyéb hisztamin H-2 antagonista hatóanyagok, így cimetidin és ranitidin, fekélygyógyulást elősegítő anyagok, így dihidro-kanadenzolid, karbenoxolon vagy bizmutsók, gyulladásgátló anyagok, így ibuprofen indometacin, naproxen vagy aszpirin, prosztaglandin-vegyületek, így 16,16-dimetil-prosztaglandin-E2, klasszikus antihisztamin-hatású (hiszta-5
