187566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos guanidin-származékok előállítására
1 187 566 2 és ezekben R6 hidrogénatomot, míg R7 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel ; (2) R2 hidrogénatomot és ugyanakkor R1 2,2,2- trifluor-etil- vagy -propil-csoportot jelent; (3) R2 hidrogénatomot és ugyanakkor R1 2,2,2- trifluor-etil-csoportot jelent; (4) az X gyűrű pirazol-gyűrűt vagy az —A— csoporthoz 2-es helyzetben kapcsolódó pirimidin-gyűrűt jelent; (5) —A—tetrametilén-, pentametilén-, tio-trimetilén-, oxi-etilén-, oxi-trimetilén-, tetrametilénoxi- vagy oxi-trimetilén-oxi-csoportot jelent, (6) —A— tetrametilén- vagy tio-trimetiléncsoportot jelent; (7) Y gyűrű (IV) általános képletű csoportot jelent, amelyben R5 jelentése hidrogénatom ; (8) az X gyűrű az —A— csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó pirimidingyűrűt, —A— pedig tetrametilén- vagy tio-trimetilén-csoportot jelent; (9) az X gyűrű pirazolgyűrüt, —A— pedig tetrametilén-csoportot jelent, és/vagy (10) az Y gyűrű (IV) általános képletű csoportot jelent, amelyben R5 jelentése hidrogénatom. Különösen előnyöseknek bizonyultak a következő vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik: 4-{4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etii/-guanidino)-pirimid-2-il]-butil}-imidazol (l. példa), 4-{3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-propil}-imidazol (2. példa), és 4-{4-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazoll-il]-butil}-imidazol (9. példa). Az (I) általános képletű guanidin-vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói például a sósavval, hidrogén-bromiddál, foszforsavval, kénsavval, ecetsavval, citromsavval és maleinsavval képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek előállításmódját részletesebben ismertetjük. a) A megfelelő (XXVIII) általános képletű tiokarbamid-származékot vagy S-(l-6 szénatomos)alkil- (pl. S-metil-) vagy S-benzil-származékát vagy sóját ammóniával reagáltatjuk és ily módon kialakítjuk az X gyűrűhöz kapcsolódó guanidinocsoportot. A reakcióban hígítószerként vagy oldószerként az egyik reagens fölöslegét is felhasználhatjuk, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reakcióelegyhez egyéb oldószert vagy hígítószert, például metanolt vagy etanolt adunk. Sok esetben előnyös, ha a reakcióelegyhez katalizátort, például ólom-oxidot, higany(II)-oxidot vagy nátrium-hipokloritot is adunk. A reakciót szobahőmérsékleten is végrehajthatjuk, azonban kívánt esetben a reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A reakcióelegyet például a hígítószer vagy oldószer forráspontjára melegíthetjük. b) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az—A— csoport szénláncába oxigénatom vagy kénatom ékelődik be, úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIX), illetve (XX) általános képletű vegyületeket (XXI), illetve (XXII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A képletekben R\ Z és az X és Y gyűrű jelentése a fenti, G oxigénatomot vagy kénatomot jelent, R9 kilépő csoportot jelent, és A1 A2 az—A—csoport maradékát jelenti (a vegyértékkötést is beleértve), mimellett az A'—G—A2 csoport—A—fenti jelentésének felel meg. R9 például halogénatomot, így klór-, brómvagy jódatomot jelenthet, míg ha R9 közvetlenül az X gyűrűhöz kapcsolódik, egyéb csoportokat, így metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoportot is képviselhet. c) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, reakcióképes végcsoportot hordozó —A— láncot tartalmazó vegyületre a heterociklusos vegyületekjsmert szintézismódjaival ráépítjük az Y gyűrűt. így például ha Y helyén imidazol-gyűrűt kívánunk kialakítani egy (XXXII) általános képletű vegyületet (ahol R1, X, Z és A a fenti jelentésű) (XXIII) általános képletű izonitril-vegyülettel reagáltatjuk - a képletben R10 fenil- vagy p-tolil-csoportot jelent [c) eljárás]. A kialakult imidazol-gyürüről ezután például Ransynikkel felhasználásával eltávolítjuk a kénatomot. d) AZ helyén nitrogénatomot tartalmazó í 0 általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XXIV) általános képletű vegyületeket (a képletben R1 és az X gyűrű jelentése a fenti) (XXV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk (a képletben A és az Y gyűrű jelentése a fenti, míg R9 kilépő csoportot, például halogénatomot, így klór-, bróm- vagy jódatomot) jelent. A szabad bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon, gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató savakkal reagáltatva a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárásban felhasznált kiindulási anyagok előállítását a c) eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok előállítása kapcsán ismertetjük. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az X gyűrűn külön lépésekben kialakítjuk a két oldalláncot. A bal oldali oldalláncot például úgy alakíthatjuk ki, hogy az X gyűrűhöz kapcsolódó nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, az aminocsoportot R1HN=C=S általános képletű izotiocianáttal - a képletben R1 jelentése a fenti - reagáltatjuk, végül a kapott tiokarbamid-származékot higany(II)-oxid jelenlétében ammóniával kezeljük. A jobb oldali oldalláncot az X gyűrű jellegétől, az—A— csoporthoz kapcsolódó atom típusától (szénatom vagy nitrogénatom), továbbá az — A— csoportba esetlegesen beékelődő egyéb csoportok jellegétől függően különféle módszerekkel alakíthatjuk ki. Azokat a vegyületeket, amelyekben — A— közbeékelt csoportot nem tartalmaz, míg Z szénatomot jelent, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy először a jobb oldali oldalláncot alakítjuk ki, majd gyűrűzárással előállítjuk az X gyűrűt. Az X helyén álló pirimidin-gyürűt például úgy alakíthatjuk ki, hogy a megfelelően szubsztituált amidinvegyületet 2-klór-akrilnitrillel reagáltatjuk. Ekkor a megfelelő 4-amino-pirimidin-származékokat kapjuk (ilyen eljárást ismertet az 1. példa). Ha az — A— csoportba oxigénatom vagy kénatom ékelődik be, a jobb oldali oldalláncot a b) eljárásnál 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
