187565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidinszármazékok előállítására
1 187 565 2 szó oldathoz 30 perc alatt, 25-30 °C-on 25 g 5- bróm-valeronitrilt adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd 450 ml vízzel és 450 ml etilacetáttal hígítjuk. A felső fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, ami 5-(3- nitro-pirazol-l-il)-valeronitril és 5-(5-nitro-pirazol- Í-il)-valeronitril elegye. Az olajos maradékot két 15 g-os részre osztjuk, és az egyes frakciókat 3,5 cm átmérőjű, 100 cm hosszú, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. A kromatografálást 2 atmoszféra nyomáson végezzük ; eluálószerként 3 : 7 térfogatarányú etil-acetát - petroléter (forrásponttartomány: 60-80 *C) elegyet használunk. Először az 5-izomer, majd a 3-izomer oldódik le az oszlopról. A kapott 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeronitril 32-33 °C-on olvad. 9,16 g 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeronitríl 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,8 g 5 súly%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 20 °C-on hidrogén-atmoszférában keverjük. A reakcióelegy 4 óra alatt 3,2 liter hidrogént abszorbeál. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajos maradékként 5-(3-amino-pirazol-l-il)-valeronitrilt kapunk. 7,0 g 5-(3-amino-pirazol-l-il)-valeronitril 25 ml acetonitrillel készített oldatához 6,02 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, majd 15 perc elteltével az oldószert vákuumban lepároljuk. Fehér, kristályos, szilárd anyagként 5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/tioureido)-pirazol-l-il]-valeronitrilt kapunk; op.: 96-98 “C. 12,5 g, a fentiek szerint kapott tiokarbamidvegyületet 120 ml, 8 mólos, ammóniás etanolban oldunk. Az oldathoz 12,8 g higany(Il)-oxidot adunk, és az elegyet 30 percig 20 °C-on keverjük. A kapott elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajos maradékként 5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il]-valeronitrilt kapunk. Az olajos anyag mintáját acetonban oldjuk, és az oldathoz 5 mólekvivalens maleinsavat adunk. A kapott átlátszó oldatból dietil-éterrel csapjuk ki a kristályos maleátot; op. : 123-125 °C. Az 5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil-guanidino)-pirazoll-il]-valeronitrilt úgy is előállíthatjuk, hogy 3-amino-pirazolt 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianáttal reagáltatunk, a kapott tiokarbamid-vegyületet higany(Il)-oxid jelenlétében ammóniával kezeljük, majd a kapott 3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol 1-es helyzetű nitrogénatomját 5-bróm-valeronitrillel alkilezzük. 11. példa 0,5 g 5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-pirazol-l-il]-valeramid 6 ml 6 mólos ammóniás etanollal készített oldatához 5 perc alatt 0,56 g higany(Il)-oxidot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz petrolétert (forrásponttartomány: 60-80 °C) adunk. Kristályos, szilárd anyagként 5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirazol-l-ilj-valeramidot kapunk; op.: 128-132 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,2 g 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeronitril 1 ml tömény kénsavval készített oldatát 19 órán át 20 °C- on tartjuk. Az elegyet 4 ml vízzel higítjuk, 10,8 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH= 10-re lúgosítjuk, majd háromszor 5 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott fehér, szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk. 129-131 °C-on olvadó 5-(3-nitro-pirazoI-lil)-valeramidot kapunk. 3,6 g 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeramid, 0,54 g 3 súly %-os palládium/csontszén katalizátor és 20 ml izopropanol elegyét hidrogén-atmoszférában keverjük. A reakcióelegy hőmérsékletét külső jeges hűtéssel 40 °C alatti értéken tartjuk. 4 óra elteltével, amikor az elegy több hidrogént már nem vesz fel, az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajos anyag állás közben kristályosodik. 2,5 g így kapott 5-(3-amino-pirazol-l-il)valeramid és 25 ml acetonitril elegyéhez keverés közben 2,17 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk. 18 órás reakció után az elegyet szűrjük, és a maradékot acetonitrillel, majd dietil-éterrel mossuk. 172-174 °C-on olvadó 5-[3-(3-/2,2,2-trifluoretil/-tioureido)-pirazol-l-il]-valeramidot kapunk. 12. példa 0,65 g 2,2,2-trifluor-etil-ciánamid és 0,87 g 5-(3- amino-pirazol-l-il)-valeramid 10 ml etanollal készített oldatához 5 csepp tömény sósavoldatot adunk, és az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezalatt az elegybe időről-időre tömény sósavoldatot csepegtetünk annak érdekében, hogy az elegy pH-ját 4-en tartsuk. Az illékony anyagokat vákuumban lepároljuk, és a maradékot 10 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 35 ml etil-acetáttal összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 35 ml etil-acetáttal újból extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldathoz acetonos maleinsav-oldatot adunk. 180-182 °C-on olvadó 5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il]valeramid-maleátot kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 2,2,2-trifluoretil-ciánamidot a következőképpen állítjuk elő : . 5 ml hideg dietil-éterben 1,06 g brómciánt oldunk, és az oldatot 1,98 g 2,2,2-trifluor-etilamin 5 ml hideg dietil-éterrel készített oldatához adjuk. Az elegyet 30 perc alatt 20 °C-ra hagyjuk melegedni, majd szűrjük, és a szűrőlepényt dietil-éterrel mossuk. A szűrleteket egyesítjük és vákuumban 20 °C-on bepároljuk. Könnyen folyó olajos anyagként 2,2,2-trifluor-etil-ciánamidot kapunk; a termék -15°C-on tárolva megszilárdul. A termék infravörös abszorpciós spektrumában 2280 cm'1- nél nitrilsáv észlelhető. A deuterometanolban felvett NMR-spektrum jellemző sávja 3,65 ppm-nél (kvartett) jelenik meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
