187565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidinszármazékok előállítására
1 2 187 565 valeriánsav-etilészterből kiindulva N-(2-hidroxi- ! etil)-5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid- 2-il-tio]-valeramid-hidrogén-maleátot állítunk elő ; op.: 179-181°C. 6. példa 0,14 g 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etíl/-guanidino)pirimid-2-il-tio]-butironitrilt tömény kénsavban 3 10 órán át szobahőmérsékleten tartunk, majd az elegyet vízzel és zúzott jéggel hígítjuk. A kapott oldatot 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, majd az oldó- 15 szert lepároljuk. 0,13 g 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butiramidot kapunk. A termék hidrogén-maleátja vizes etanolos átkristályosítás után 202-203 °C-on olvad. A fenti eljárásban felhasznált kiindulási anyagot 20 a következőképpen állítjuk elő : 0,25 g 2-tio-citozin 5 ml 0,5 n vizes nátriumhidroxiddal készített oldatához 0,23 g 4-klór-butironitril 2 ml etanollal készített oldatát adjuk, és az elegyet 18 órán át keverjük. Az elegyhez újabb 25 0,23 g 4-klór-butironitrilt adunk, és a keverést további 24 órán át folytatjuk. A kapott oldatot vákuumban 2 ml végtérfogatra betöményítjük. A koncentrátumot lehűtjük, és a kivált kristályos anyagot elkülönítjük. 0,3 g 4-(4-amino-pirimid-2-il-tio)- 30 butironitrilt kapunk; op.: 99-100 °C. 0,25 g 4-(4-amino-pirimid-2-il-tío)-butironítríl, 3 ml acetonitril és 0,21 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát elegyét 72 órán át 70 °C-on keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éter és pet- 35 roléter (forráspont-tartomány : 60-80 °C) elegyéből kristályosítjuk. 0,37 g 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/tioureido)-pirimíd-2-il-tio]-butironitrilt kapunk ; op.: 125-126CC. 0,32 g 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-piri- 40 mid-2-il-tio]-butironitril, 20 ml, ammóniával telített etanol és 0,5 g sárga higany(II)-oxid elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot aceton és petroléter (forráspont-tarto- 45 mány: 60-80 °C) elegyéből átkristályosítjuk. 0,29 g 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-iltio]-butironitrilt kapunk; op.: 137 °C. 7. és 8. példa A 6. példában ismertetett eljárással, az ott közöltekkel analóg módon előállított nitrilekből kiindulva állítjuk elő a következő vegyületeket : 55 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2- il-tio]-valeramid-hidrogén-maleát, op.: 184-186 °C, és 6-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-hexánsavamid-hidrogén-maleát, op. : 176-177 °C. . 60 9. példa 0,16 g 4-[4-(3-/2-metoxi-etil/-guanidino)-pirimid- 2-il-tio]-butironitril és 2 ml tömény kénsav ele- 65 gyét 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, és óvatosan, cseppenként adagolt tömény vizes ammóniával (sűrűség: 0,880) meglúgosítjuk. A kivált fehér csapadékot elkülönítjük, vízzel, majd hideg etanollal mossuk, végül forró, etanolos maleinsav-oldatban oldjuk. Az oldat lehűlésekor 0,22 g 4-[4-(3-/2-metoxietil/-guanidino)-pirimid-2-il-tío]-butíramid-maleátot kapunk; op.: 194-195 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,60 g 4-(4-amino-pirimid-2-il-tio)-butironitril és 30 ml tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben,- 78 °C-on, argon atmoszférában 1,9 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 0,5 órán át - 78 °C-on keverjük, majd az elegybe 0,35 g 2-metoxi-etil-izotiocianát 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 64 órán át keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a kapott nyers, szilárd anyagot közepes nyomáson szilikagéien kromatografáljuk. Eh: ’<>szerként 9,5 : 0,25 térfogatarányú kloroform - s tanol elegyet használunk. A kapott 0,25 g tisztítóit terméket azonnal 10 ml, ammóniával telített etanol és 0,22 g higany(II)-oxid elegyéhez adjuk, és az elegyet további 1,5 órán át keverjük. A reakciódégyet diatómaföldön keresztül szűrjük, a szürletet bepároljuk, és a maradékot közepes nyomáson szilikagéien kromatografáljuk. Eluálószerként 9,5 : 0,6 : 0,05 térfogatarányú kloroform-metanol- vizes ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet használunk. 0,16 g félig kristályos, szilárd 4-[4-(3-/2-metoxi-etií/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butironitrilt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 10. példa 65 ml tömény kénsavhoz 10 perc alatt, keverés közben 13 g 5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirazol-l-il]-valeronitrilt adunk. A kapott oldatot 18 órán át 20°C-on tartjuk, majd 300 ml jéggel hígítjuk, és 10,8 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH = 9-re lúgosítjuk. Az elegyet háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradék állás közben kristályosodik. A nyers terméket etil-acetátból átkristályosítva 130 °C-on olvadó 5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il]-valeramidot kapunk. A termék acetonos közegben előállított maleinsavas sója 183-184 °C-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 17,4 g 3-nitro-pirazol 150 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához 30 perc alatt, részletekben 6,16 g 61 súly%-os nátrium-hidroxidpépet (szuszpendáló közeg: folyékony paraffin) adunk, miközben az elegy hőmérsékletét külső jeges hűtéssel 20-30 °C-on tartjuk. Az elegyet 45 percig keverjük, majd a kapott, csaknem teljesen átlát9
