187565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidinszármazékok előállítására
1 2 187 565 f tők, így diazepám, klórdiazepoxid vagy fenobarbitál. A helyi kezelésre szánt gyógyászati készítmények az új guanidin-származékokon kívül egy vagy több klasszikus antihisztamín-hatású (hisztamin H-l an- 5 tagonista) anyagot, például mepiramint vagy difenhidramint és/vagy egy vagy több szteroid-típusú gyulladásgátló anyagot, például fluocinolont vagy triamcinolont is tartalmazhatnak. A helyi kezelésre szánt gyógyászati készítmények 1-10 súly% új gua- 10 nidin-származékot tartalmazhatnak. A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények előnyös csoportját képezik az orálisan adagolható dózisegységek (például 5-500 mg guanidin-származékot tartalmazó tabletták vagy kap- 5 szulák) és az intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris adagolásra alkalmas injekciós kompozíciók (például 0,1-10 súly % guanidin-vegyületet tartalmazó steril vizes készítmények). A találmány szerint előállítható gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban általában a cimetidinhez hasonlóan használjuk fel a gyomorfekély és a túlzott gyomorsav-termeléssel kapcsolatos egyéb kóros állapotok kezelésére; természetesen a kezeléshez szükséges dózist az aktivitáskülönbsé- 25 geknek megfelelően módosítjuk. Orális kezelés esetén a betegeknek általában 5-500 mg, előnyösen 10-100 mg új guanidin-származékot, intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután kezelés esetén pedig általában 0,5-50 mg, előnyösen 2-20 mg új gu- 30 anidin-származékot adunk be. A gyógyászati készítményt napi 1-4 alkalommal, előnyösen napi 1 alkalommal adagoljuk. A rektális kezeléshez szükséges dózis lényegében megegyezik az orális kezeléshez szükséges dózissal. Nagyobb hatóanyagtar- 35 talmú dózisegységek adagolása esetén a kezelést az előzőeknél ritkábban is végezhetjük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban azNMR-spektrumok ada- 40 tait 5 egységekben, tetrametilszilán belső standardra vonatkoztatva adtuk meg. Megjegyezzük, hogy a 10., 11. és 58. példában reagensként felhasznált 3-nitro-pirazol és a 21. példában reagensként felhasznált 4-nitro-triazol rob- 45 banásveszélyes anyag. 0,18 g 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-il-tio]-vajsav-etilészter és 5 ml 33 súly/ térfogat%-os etanolos metil-amin-oldat elegyét 4 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosít- 55 juk. 0,09 g N-metil-4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il-tioj-butiramidot kapunk ; op.: 153-155°C. A kiindulási anyagként felhasznált észtert a következőképpen állítjuk elő : 60 0,64 g 2-tio-citozin-1,07 g4-bróm-vajsav-etilészter és 0,84 g l,5-diaza-biciklo[5,4,0]undec-5-én elegyét 4 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd az ol- 65 dószert lepároljuk. A kapott 1,9 g gumiszerű maradékot 5 ml acetonitrilben oldjuk, az oldathoz 1,1 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, és az elegyet 72 órán át 70 °C-on tartjuk. Eközben a 24. és a 48. óra elteltével az elegyhez újabb 0,5-0,5 g izotiocianát-reagenst adunk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált kristályos szilárd anyagot elkülönítjük. 104-106 °C-on olvadó 4-[4-(3-/2,2,2-trifluoretil/-tioureido)-pirimid-2-il-tio]-vajsav-etilésztert kapunk. 0,25 g 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-pirimid-2-il-tio]-vajsav-etilészter, 2 ml dimetil-formamid, 5 ml, ammóniával telített etanol és 0,2 g sárga higany(II)-oxid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletét szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 120-122 °C-on olvadó 4-[4-(3-/ 2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]vajsav-etilésztert kapunk. 2. példa 0,2 g 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-vajsav-etilészter, 0,5 ml etanol-amin és 5 ml metanol elegyét 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra párc’juk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot kevés etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,12 g N-(2-hidroxi-etil)-4-[4-(3-/2,2,2- trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butiramidot kapunk; op.: 148-150°C. 3. példa 0,2 g 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-vajsav-etilészter, 2 ml etilén-diamin és 5 ml metanol elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, és az oldatot acetonos maleinsav-oldathoz adjuk. A kivált csapadékot leszűrjük. 0,22 g N-(2-aminoetil)-4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid- 2-il-tio]-butiramid-di(hidrogénmaleát)-ot kapunk ; op.: 144-148°C. 4. példa Az 1. példában ismertetett eljárással, 5-[4-(3-/ 2.2.2- trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]valeriánsav-etilészterből (a megfelelő butiráttal analóg módon előállított vegyület) kiindulva N-metil-5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-il-tio]-valeramidot állítunk elő; op.: 148-150°C. 5. példa A 2. példában ismertetett eljárással, 5-[4-(3-/ 2.2.2- trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-8
