187565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidinszármazékok előállítására
1 2 alakulhat át karcinogén nitrozo-származékká, ha R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent. A példákban szereplő (I) általános képletű vegyületek nagy részének hatását a leírásban ismertetett amino-pirin teszt szerint meghatározzuk és a 5 2-guanidino-4-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etiltio-metil]-tiazol (A-vegyület) hatásával összehasonlítjuk. Az A-vegyület 0,057 mikromól koncentrációban 50%-os gátlást idéz elő. Az alábbi I. Táblázatban a példákban megadott (I) általános képle- 10 tű vegyületek megfelelő hatásos koncentrációit tüntetjük fel. Az 50. példa szerint előállított vegyület hatását a leírásban ismertetett tengerimalac szívpitvar 187 565 teszttel határozzuk meg. A vegyület disszociációs állandója 3,6 x 10“9. Az A-vegyület megfelelő értéke 2,7 x 1(T8. A 25., 43., 44., 58., 65., 66., 67., 68. és 69. sz. példa szerint előállított vegyületeknek a dimaprit által kiváltott gyomorsavkiválasztásra kifejtett gátló hatását érzéstelenített patkányon i.v. adagolás mellett határozzuk meg. A 66. példa szerint előállított vegyület kivételével az összes teszt-vegyület az A-vegyület aktivitásával azonos vagy annál erősebb hatást mutat. A 66. példa szerinti vegyület kevésbé hatásos, mint az A-vegyület. I. táblázat Példa Koncentráció száma pM 1. 0,011 2. 0,032 3. 0,039 4. 0,011 5. 0,078 6. 0,006 7. 0,0083 8. 0,0056 9. 0,005 10. 0,0036 11. 0,0036 12. 0,0036 13. 0,016 14. 0,011 15. 0,0083 16. 0,14 17. 0,06 18. 0,0087 19. 0,0057 20. 0,0036 21. 0,01 22. 0,84 23. 0,0078 24. 0,0074 26. 0,0088 27. 0,015 28. 0,27 29. 0,061 30. 0,083 31. 0,013 32. 0,049 33. 0,43 34. 0,22 I. táblázat folytatása Példa száma Koncentráció pM 35. 0,094 36. 0,105 37. 0,011 38. 0,014 39. 0,053 40. 0,0087 41. 0,0055 42. 0,009 45. 0,1 46. 0,24 47. 0,017 48. 0,018 49. 0,0056 51. 0,0089 52. 1,02 53. 0,056 54. 0,02 55. 0,11 56. 0,066 57. 0,49 59. 0,0028 60. 0,0021 61. 0,0025 62. 0,0021 63. 0,0036 Az (I) általános képletű új guanidin-származékokat és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit a szokásos, nem toxikus, gyógyászatilag 35 alkalmazható hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orális, rektális, parenterális vagy helyi adagolásra alkalmas kompozíciók, igy tablet- 40 ták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, diszpergálható porok, injektálható steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, kúpok, krémek, gélek, kenőcsök vagy balzsamok lehetnek. 45 Az orális, rektális vagy parenterális adagolásra szánt gyógyászati készítmények az (I) általános képletű guanidin-származékokon, illetve e vegyüler tek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóin kívül egyéb ismert gyógyhatású anyagokat is tartal- 50 mazhatnak, vagy ezek a készítmények egyéb ismert gyógyhatású anyagokkal együtt is adagolhatok. A további gyógyhatású anyagok közül példaként a következőket soroljuk fel: savmegkötőszerek, így alumínium-hidroxid és magnézium-hidroxid ele- 55 gyei, pepszingátló hatóanyagok, így pepsztatin, egyéb hisztamin H-2 antagonista hatóanyagok, így cimetidin és raniíidin, fekélygyógyulást elősegítő anyagok, így dihidro-kanadenzolid, karbenoxolon vagy bizmutsók, gyulladásgátló anyagok, így ibu- 60 profen, indometacin, naproxen vagy aszpirin, prosztaglandin-vegyületek, így 16,16-dimetil-prosztaglandin-E2, klasszikus antihisztamin-hatású (hisztamin H-l antagonista) anyagok, így mepiramin vagy difenhidramin, antikolinerg hatóanyagok, így 65 atropin vagy propantelinbromid, továbbá nyugta-7
