187565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidinszármazékok előállítására
1 187 565 2 általános képletű ciánamidot egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk. e) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az—A— csoport szénláncába oxigénatom vagy kénatom ékelődik be, úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületeket (IX), illetve (X) általános képletű ve. gyületekkel reagáltatjuk. A képletekben R1, R3, R4, X, Z jelentése a fenti, G oxigénatomot vagy kénatomot jelent-, R7 kilépő csoportot jelent, és A1 és A2 az —A— csoport maradékát jelenti, mimellett az A1—G—A2 csoport—A — fenti jelentésének felel meg, R7 például klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelenthet. Amennyiben R7 közvetlenül az X gyűrűhöz kapcsolódik, jelentése például metilszulfinil- vagy metil-szulfonil-csoport lehet. ■ A szabad bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket ismert módon, gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató savakkal reagáltatva a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatjuk. A találmány szerinti a) eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az X gyűrűn külön lépésekben kialakítjuk a két oldalláncút. A baloldali oldalláncot például úgy alakíthatjuk ki, hogy az X gyűrűhöz kapcsolódó nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, az aminocsoportot R'HN=C=S általános képletű izotiocianáttal - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatjuk, végül a kapott tiokarbamid-származékot higany(Il)-oxid jelenlétében ammóniával kezeljük. A jobboldali oldalláncot az X gyűrű jellegétől, az A csoporthoz kapcsolódó atom típusától (nitrogénatom vagy szénatom), továbbá az A csoportba esetlegesen beékelődő egyéb csoportok jellegétől függően különféle módszerekkel alakíthatjuk ki. Egyes esetekben a karboxil-végcsoportot cianocsoport vagy észtercsoport formájában védenünk kell a reakció során; ilyenkor a karboxilcsoportot utólagosan hidrolízissel alakítjuk ki. Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben A közbeékelt csoportot nem tartalmaz vagy közbeékelt csoportként feniléncsoportot tartalmaz, míg Z szénatomot jelent, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy először a jobboldali oldalláncot alakítjuk ki, majd gyűrüzárással előállítjuk az X gyűrűt. A tiazolgyűrűt például az 51-54. példában közöltekhez hasonlóan alakítjuk ki. Az X helyén álló 1,2,3-triazol-gyűrűt például úgy alakíthatjuk ki, hogy metazonitsavat a megfelelő aziddal reagáltatunk. Ilyen megoldást ismertet a 26. példa. Az X helyén álló pirimidin-gyűrü kialakítása során a megfelelően szubsztituált imino-étert 2-klór-akrilnitrillel reagáltatjuk - ezt az eljárást a 31. példa ismerteti részleteiben. Amennyiben az A csoportba viniléncsoport ékelődik be, a kettőskötést ismert kapcsolási módszerekkel alakíthatjuk ki (lásd a 48. példát). Ha az A csoport cikloalkilén-csoport, az A oldalláncot a megfelelő cikloalk-2-enonok konjugált addíciós reakciójával alakíthatjuk ki (ezt a módszert a 25. példa ismerteti). Ha az A csoportba oxigénatom vagy kénatom ékelődik be, a jobboldali oldalláncot az e) eljárásnál közöltekhez hasonlóan alakíthatjuk ki. Ilyen megoldást ismertet az 1., 6., 29., 41., 47., 49., 56., 57., 59., 60., 61. és 62. példa. A Z helyén nitrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek jobboldali oldalláncát például all., 21., 55. és 58. példa szerint alakíthatjuk ki. A találmány szerinti b) eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (V) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekhez hasonlóan állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületek a (IV) általános képletű kiindulási anyagok közvetlen prekurzorai is lehetnek. A találmány szerinti d) eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (VI) általános képletű vegyületeket a (IV) vagy (V) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett módszerekkel alakíthatjuk ki úgy, hogy először a molekula jobboldali oldalláncát képezzük, majd az a) vagy b) eljárásnál közöltek szerint járunk el. Az ej eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált X gyűrűbe guanidino-csoportot építünk be. A (IV) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű végtermékek előállításának különösen értékes kiindulási anyagai. A (IV) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai pl. 1-6 szénatomos alkilészterek, savkloridok, savbromidok vagy vegyes anhidridek lehetnek. A vegyes anhidridek különösen előnyös képviselői a klórhangyasav(1-6 szénatomos alkil)-észterek, így a klórhangyasav-etilészter vagy klórhangyasav-izobutilészter felhasználásával készített termékek. Az (V) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű végtermékek előállításának további fontos kiindulási anyagai. Miként már korábban közöltük, a találmány szerint előállítható guanidin-származékok hisztamin H-2 antagonista és gyomorsav-szekréciót gátló hatással rendelkeznek, ennek megfelelően melegvérüeken a gyomorfekély és a túlzott gyomorsavtermeléssel járó egyéb rendellenességek (például stresszhatásra kialakuló fekély és traumás gyomor- és bélvérzések) kezelésére használhatók fel. Az (I) általános képletű vegyületek hisztamin H-2 antagonista hatását a következő farmakológiai kísérletekkel vizsgáltuk: 1. Tengerimalac-szívpitvarort végzett kísérletek: Oxigénnel (95% 02 + 5% C02) telített Krebs- Henseleit pufferoldatot (pH = 7,4) tartalmazó, 30 °C-ra termosztált, 25 ml térfogatú szövetfürdőbe 1 g izometrikus feszítőerővel tengerimalac jobb szívpitvart függesztettünk. A szövetpreparátumot 1 órán át stabilizálódni hagytuk, ezalatt a szövetpreparátumot 2-4-szer mostuk. A szövetpreparátum összehúzódásait feszültségmérőhöz kapcsolt erőátalakító mérőberendezésen vizsgáltuk, és a pillanatszerű összehúzódások intenzitását kardiotachométeren jelenítettük meg. 1 pmól hisztamin beadagolásakor meghatároztuk a kontroll értéket, majd a szövetpreparátumot háromszor mostuk, és a kiindulási összetételű fürdőben ismét stabilizálódni hagytuk. 15 perccel az egyensúly beállta után a fürdőbe beadagoltuk a vizsgálandó vegyületet, majd 10 perc elteltével 1 pmól hisztamint adtunk a 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
