187565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidinszármazékok előállítására
1 2 187'565 0,52 g transz-3-(l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentil-ptoluol-szulfonátot kapunk, op.: 81-83 °C. 0,5 g transz-3-(l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentil-ptoluol-szulfonát, 0,17 g nátrium-cianid és 10 ml dimetil-szulfoxid elegyét egy éjjelen át 95 °C-on keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet nátriumkloriddal telítjük és etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában 0,27 g cisz-3- (l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentán-karbonitrilt kapunk. 1 ml tömény salétromsav és 2 ml tömény kénsav lehűtött elegyét 0,27 g cisz-3-(l,2,3-triazol-2-il)ciklopentán-karbonitrillel elegyítjük és a reakcióelegyet 70 °C-on egy éjjelen át melegítjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,26 g cisz-3-(4-nitro-1,2,3- triazol-2-il)-ciklopentán-karbonsavat kapunk. 0,26 g cisz-3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentán-karbonsav és 2 ml tionil-klorid elegyét 60 °C- on 30 percen át melegítjük. A tionil-klorid fölöslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kétszer 10 ml toluollal kezeljük és vákuumbepárlással újraizoláljuk. A maradékhoz 1 ml, ammóniával telített etanolt adunk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 0,26 g cisz-3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-íl)ciklopentán-karboxamidot kapunk, op.: 143-144 °C (metanolos átkristályosítás után). A trisz-( 1,1,1 -trideuterio-6,6,7,7,8,8,8-heptafluor-2,2- bisz-[trideuterio-metil]-3,5-oktán-dionato)-europium-(III)-nak a fenti termék NMR-spektrumára kifejtett hatása azt mutatja, hogy a ciklopentángyűrű helyettesítése cisz-konfigurációjú. 0,2 g cisz-3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentán-karboxamid, 0,3 g 5 súly %-os palládium-szén katalizátor és 10 ml etanol oldatához 50°C-on 0,6 ml hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 50 °C-on 15 percen át állni hagyjuk, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 0,18 g cisz-3-(4-amino-1,2,3-tríazol-2-il)-ciklopentán-karboxamidot kapunk. 0,18 g cisz-3-(4-amino-l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentán-karboxamid, 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát (6 súly/térfogat%-os etil-acetátos oldat; 12 ml), 5 ml acetonitril és 1 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. 0,05 g cisz-3-{4-[3-(2,2,2-trifluor-etil)tioureido]-1,2,3-triazol-2-il}-ciklopentán-karboxamidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 69. példa 0,02 g metil-5-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol-l-il}-valerát és 0,011 g etilén-diamin 0,5 ml metanollal képezett elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen 6:2:1 térfogatarányú etilacetát/metanol/ammónia eleggyel (fajsúly: 0,88) végzett vékonyrétegkromatográfiás elemzésnek vetjük alá. Azt találtuk, hogy a főtermék Rr értéke (0,45) megegyezik a 64. példa szerint előállított 5 N-(2-amino-etil)-5-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol-l-il}-valeramid megfelelő értékével. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 10 g 3-nitro-pirazolt 100 ml dimetil-formamidban 3,89 g 60súly%-os ásványolajos nátriumhidriddel 1 órán át keverünk. Ezután 19 g metil-5- bróm-valerátot adunk hozzá és az elegyet 25 °C-on 20 órán át keverjük. Az elegyet 500 ml vízzel hígítjuk és háromszor 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. 15 Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot (24 g) szilikagél-oszlopon (600 x 38 mm) etil-acetát és petroléter (fp. : 6CÍ—80 °C) 1:2 térfogatarányú elegyével végzett eluálással közepesnyomású folya- 20 dékkromatográfiával frakcionáljuk. Fő-termékként 14,2 g metil-5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valerátot kapunk, amelynek Rf értéke szilikagél-vékony lemezeken, 1:1 térfogatarányú etil-acetát/petrol. » r (fp. : 60-80 °C) eleggyel 0,2. 25 12 g, az előző bekezdés szerint előállított észtert 150 ml, molekulaszita felett szárított tetrahidrofuránban, 1 g 5 súly%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel abbamaradása után a ka- 30 talizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott metil-5-(3-amíno-pirazol-l-il)-valerát 83-84 °C-on olvad, kitermelés 88%. 8 g, az előző bekezdés szerint előállított amino- 35 észtert 150 ml acetonitril és 16 ml 2,2,2-trifluor-etilizotiocianát elegyében oldunk. Az illékony anyagokat 2 óra múlva vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot etanolból kristályosítjuk. A kapott metil-5-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-tioureido]-pirazol-1 - 40 il}-valerát 111 °C-on olvad. 0,5 g, az előző bekezdés szerint előállított tiokarbamid-észtert 10 ml 6 mólos ammóniás metanolban 1,2 g higany-oxiddal 3 órán át keverünk. Az elegyet szűrjük és a szürletet váku’ nban bepárol- 45 juk. A maradékot toluolból kristá ásítjuk. 0,25 g metil-5-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-gua idinoj-pirazoll-il}-valerátot kapunk, op.: 78 °C. 50 70. példa Dózisegységenként 50 mg 5-[3-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/-guanidino)-pirazol-l-il]-valeramidot tartalmazó drazsékat állítunk elő a következő kom- 55 ponensekből : Drazsémag: mg/drazsé Hatóanyag 50 Laktóz 218,5 Kalcium-karboxi-metil-cellulóz 22,5 60 Poli-(vinil-pirrolidon) 6,0 Magnézium-sztearát 3,0 Bevonat : Hidroxipropil-metil-cellulóz 4,5 Poli-(etilén-glikol) 0,9 65 Titán-dioxid 1,35 23
