187565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidinszármazékok előállítására
1 187 565 2 A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő : Metil-5-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-tioureido]-pirazol-l-il}-valerátot (op;: 111 °C) a 10. példa 2-4. részében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy 5-bróm-valeronitril helyett metil-5-brom-valerátot alkalmazunk. 0,5 g 5-{-3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-tioureido]-pirazol-l-il}-valerát és 10 ml etilén-diamin oldatát 18 órán át 25 °C-on állni hagyjuk. A képződő oldatot vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 0,51 g nyers N-(2-amino-etil)-5-{-3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)tioureido]-pirazol-l-il}-valeramidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 65. példa 0,1 g 3-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol-l-il-metil}-benzonitril, 2 ml etanol és 11 n vizes nátrium-hidroxid-oldat (0,039 g) elegyéhez 0,135 g hidrogén-peroxidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 20 °C-on tartjuk, majd 0 °C-ra hűtjük és szűrjük. A szűrlethez nátrium-szulfit-oldatot adunk, majd vákuumban bepároljuk. A ragadós szilárd maradékot 5 ml metanollal extraháljuk és az extraktumot vákuumban bepároljuk. Üvegszerű anyag alakjában 3-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazoll-il-metil}-benzamidot kapunk. NMR d6DMSO-ban: 7,5 (m, 5H); 5,73 (d, 1H); 4.06 (q, 2H); 5,22 (s, 2H). A kiindulási anyagot (op. : 146-147 °C) a 10. példa 2-5. részében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy 5-bróm-valeronitril helyett m-ciano-benzil-bromidot alkalmazunk. 66. példa 0,5 g 5-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol-l-il}-valeramid és 28 ml kloroform oldatához 0,1 ml bróm 1 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük 30 perc alatt, keverés közben. Ezután 100 ml vizet, majd a gázfejlődés megszűnéséig kálium-karbonátot adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 5-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-4-bróm-pirazol-l-il}-valeramidot kapunk. NMR d6DMSO-ban: 7,7 (s, 1H); 3,92 (m, 4H); 2.06 (t, 2H); 1,5 (m, 4H). 67. példa A trisz-(l,l,l-trideuterio-6,6,7,7,8,8,8-heptafluor-2,2-bisz-[trideuterio-metil]-3,5-oktándionato)európium(III)-nak a 3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-il)ciklopentánkarboxamid (a 25. példa közbenső terméke) NMR-spektrumára kifejtett hatásának vizsgálata azt mutatta, hogy a ciklopentán-gyűrű helyettesítése transz-konfigurációt mutat. A 25. példa terméke tehát a transz-3-{4-[3-(2,2,2-trifluor-etil)guanidino]-1,2,3-triazol-2-il}-ciklopentán-karboxamid-maleát. * 0,042 g cisz-3-{4-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-tioureído]-1,2,3-triazol-2-il}-ciklopentán-karboxamid, 0,05 g higany-oxid és 2 ml, ammóniával telített etanol elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó olaj etil-acetáttal képezett telített oldatához 0,015 g maleinsav acetonnal képezett tömény oldatát adjuk, majd az elegyet éterrel hígítva kevés gumiszerű anyagot csapunk ki. A felül elhelyezkedő oldatot a gumitól dekantálással elválasztjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetát alatt egy éjjelen át állni hagyjuk. Az etil-acetátot dekantálással elválasztjuk az oldhatatlan olajtól es bepároljuk. Olaj alakjában 0,032 g cisz-3-{4-[3- (2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-1,2,3-triazol-2-il}ciklopentán-karboxamid-dimaleátot kapunk. NMR d6DMSO-ban: 8,4-6,4 (brm, 10H, beleértve 7,7 [lH,s]); 6,2 (s, 4H); 5,04 (quint., 1H); 4,35 (q, 2H); 2,85 (quint., 1H); 2,45-1,9 (m, 6H). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,4 g túlnyomórészt cisz-3-(l,2,3-triazol-2-iI)ciklopentil-p-toluol-szulfonátot ezt a vegyületet 3- (l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentanon lítium-alumínium-hidrides redukciójával, majd a kapott termék és p-toluol-szulfonil-klorid reakciójával állítjuk elő], tetra-n-butil-ammónium-acetátot [ezt a vegyületet tetrabutil-ammónium-hidroxidból állítjuk elő, Baker R., HudecJ. és RaboneK. L.: J. Chem. Soc. (C), (1969), 1605. oldal; 12 ml, 40%-os vizes oldat] és 100 ml acetont tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 14 napon át forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen, 19 : 1 : 0,1 térfogatarányú kloroform-metanol-vizes ammónium-hidroxid eleggyel (fajsúly: 0,88) végzett közepesnyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Olaj alakjában 0,9 g túlnyomórészt transz-3-( 1,2,3- triazol-2-il)-ciklopentil-acetátból álló terméket kapunk. 1,0 g lítium-alumínium-hidrid és 20 ml éter szuszpenzióját keverés közben 0,9 g, túlnyomórészt transz-3-(l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentil-acetátból álló termékkel elegyítjük. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a lítium-alumínium-hidrid fölöslegét vizes nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával megbontjuk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 0,55 g transz-3-(l,2,3- triazol-2-il)-ciklopentanolt kapunk. 0,5 g transz-3-(l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentanol és 10 ml piridin oldatához 5 °C-on 1,6 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 5 °C-on 2 napon át állni hagyjuk, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, híg vizes sósavval és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és etil-acetát és petroléter (fp.: 60-80 °C) 1 : 3 térfogatarányú elegyével végzett eluálással tisztítjuk. 68. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
