187565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidinszármazékok előállítására
1 187 565 2 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd szűrjük, és a szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük. 0,17 g 4-[6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino-pirid-2-iltioj-vajsavat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 60. példa Az 59. példában közöltek szerint járunk el, azonban 5-[6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid-2- il-tio]-valeriánsavból indulunk ki. A 138-139 °C-on olvadó 5-[6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirid- 2-il-tio]-valeramid-maleátot 69%-os hozammal kapjuk. A kiindulási anyagot az 59. példa második és harmadik részében közöltek szerint állíthatjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 4-merkapto-vajsav helyett 5-merkaptovaleriánsavból indulunk ki. 61. példa 0,2 g 4-[6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid- 2-il-oxi]-butironitril tömény kénsavval készített oldatát 6 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot vízzel hígítjuk, 10 n vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradék acetonos oldatát maleinsav acetonos oldatához adjuk, és a kivált kristályos csapadékot elkülönítjük. 0,14 g 4-[6-(3-/ 2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid-2-il-oxi]-butiramid-hidrogén-maleátot kapunk; op.: 176-177°C. A kiindulási anyagként felhasznált nitrilt a következőképpen állíthatjuk elő: 0,85 g 4-hidroxi-butironitril, 0,48 g 50súly%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió és 5 ml szulfolán elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez0,87 g 2-amino-6-bróm-piridint adunk, és a kapott elegyet 18 órán át 130°C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 20 ml vízzel hígítjuk, tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd éterrel mossuk. A vizes fázist 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, etilacetáttal háromszor extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. A maradék 5 ml acetonitrillel készített oldatához 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, az oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml 2 n vizes sósavoldat és 20 ml dietil-éter elegyében elkeverjük, és az oldhatatlan anyagot elkülönítjük. Az oldhatatlan szilárd anyagot metanolos ammónia-oldatban oldjuk, az oldathoz 2 g sárga higany(II)-oxidot adunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. 1,0 g 4-[6-(3-/2,2,2- trifluor-etil/-guanidino)-pirid-2-il-oxi]-butironitrilt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. A 61. példában közöltek szerint járunk el, azonban 4-[2-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/-guanidino)pirid-6-il-tio]-butironitrilből indulunk ki. A 173-174 °C-on olvadó 4-|2-(3-/2,2,3,3-tetrafluorpropil/-guanidino)-pirid-6-il-tio]-butiramid-maleátot 58%-os hozammal kapjuk. A kiindulási anyagként felhasznált nitrilt az 59. példában ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azonban 4-merkapto-vajsav helyett 4-merkaptobutironitrilt, 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát helyett pedig 2,2,3,3-tetrafluor-propil-izotiocianátot használunk fel. 62. példa 63. példa 18,2 mg 5-(3-amino-pirazol-l-il)-valeramid és 51 mg (2,2,2-trifluor-etil)-S-metil-izotiokarbamidhidrojodid elegyét 20 percig lOO^C-on tartjuk, majd az elegyet preparatív nagynyomású fon dékkromatográfiának vetjük alá. AdszorbensL ; szilikagélt, eluálószerként 8 : 2 : 0,5 térfogatán,. yu kloroform-metanol-ammónia (fajsúly : 0,880) eíegyet használunk fel. A 129-130 °C-on olvadó 5-[3- (3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-1 -il]-va1eramidot 40%-os hozammal kapjuk. A kiindulási anyagként felhasznált izotiokarbamid-származékot a következőképpen állíthatjuk elő: 9,12 g ammónium-tiocianát és 13,6 g 2,2,2-trifluor-eti!-amin-hidroklorid 50 ml vízzel készített oldatát 20 órán át 100 °C-on tartjuk. Az elegyhez 50 ml vizet adunk, és a szilárd anyag feloldása érdekében az elegyet újból felmelegítjük. Az elegyből hűtés hatására 154-156 °C-on olvadó, kristályos 2,2,2- trifluor-etil-tiokarbamid-hidrát válik ki; hozam: 52,4%. 8,0 g 2,2,2-trifluor-etil-tiokarbamid és 3,5 g metil-jodid 40 ml etanollal készített oldatát 70 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. A 154-156 °C-on olvadó 2,2,2-trifluor-etil-S- metil-izotiokarbamid-hidrojodidot 90%-os hozammal kapjuk. 64. példa 1,85 g N-/2-amino-etil/-5-{3-[3-(2,2,2-trifluoretil)-tioureido]-pirazol-l-il}-valeramid 10 ml 6 mólos ammóniás metanollal képezett oldatát 3,83 g higany-oxiddal 20 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet váluumban bepároljuk. A gumiszerű maradékot (1,42 g) szilikagélen 6:2:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/ammóniumhidroxid eleggyel (fajsúly : 0,880) végzett közepesnyomású folyadékkromatografálással frakcionáljuk. Üvegszerű anyag alakjában N-(2-amino-etil)-5-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol-l-il}valeramidot kapunk. NMR d6DMSO-ban:7,41 (d, 1H); 5,66 (d, 1H); 4.08 (q, 2H); 3,96 (t, 2H); 3,1 (m, 2H); 2,61 (t, 2H); 2.08 (t, 2H); 1,52 (m, 4H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
