187565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidinszármazékok előállítására
1 187565 2 1,4-fenilén-, etilén-oxi-metilén-l,4-fenilén- vagy oxi-l,3-fenilén-metilén-csoport lehet. Ezeket a csoportokat az X gyűrűtől kiindulva és a C=0 csoport felé haladva neveztük meg. R3 például hidrogénatomot vagy amino-, metil-, 2.2.2- trifluor-etil-, metoxi-, 2-hidroxi-etil-, 2-amino-etil-, fenil-, imidazolil-, piridazinil- vagy piridil(1-4 szénatomos)-alkil-csoport. Az R3 helyén álló, illetve az R3 csoport részét képező fenil- és heteroaril-csoportokhoz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig pl. dimetil-amino- vagy acetilcsoport kapcsolódhat. R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt előnyösen morfolino- vagy N-metil-piperazingyűrűt alkothat. Előnyöseknek bizonyultak azok az (I) általános képle tű vegyületek, amelyekben 1. R3 és R4 hidrogénatomot jelent, 2. R1 2,2,2-trifluor-etil-, 2-klór-2,2-difluor-etilvagy 2,2,3,3-tetrafluor-propil-csoportot képvisel, 3. az X gyűrűhöz nem kapcsolódik további szubsztituens, 4. az X gyűrű az—A— csoporthoz az 1-es helyzetben kapcsolódó pirazol-, vagy 1,2,4-triazolcsoportot, az —A— csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 1,2,3-triazol vagy pirimidin-csoportot vagy az —A— csoporthoz a 4-es helyzetben kapcsolódó tiazolgyűrűt jelent, 5. az X gyűrű az—A— csoporthoz az 1-es helyzetben kapcsolódó pirazol-, vagy 1,2,4-triazolgyűrűt jelent, 6. az X gyűrű pirazolgyűrűt jelent, és/vagy 7. az —A— csoport tetrametilén-, pentametilén-, oxi-trimetilén-, oxi-tetrametilén-, tia-trimetilén- vagy tia-tetrametilén-csoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a következő származékok : 4- [4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2- il-tio]-butiramid (6. példa), 5- [3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-1 - il]-valeramid (10. példa), 5-[3-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/-guanidino)pirazol-l-il]-valeramid (19. példa), 5-[3-(3-/2-klór-2,2-difluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il]-valeramid (20. példa), 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etiI/-guanidino)-l,2,3-triazol-2-il]-valeramid (21. példa), 5- [4-(3-/2,2,3,3,3-tetrafluor-propil/-guanidino)-1.2.3- triazol-2-il]-valeramid (23. példa), 6- [4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-l,2,3-triazol-2-il]-hexanoamid (24. példa), 4-[4-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/-guanidino)pirimid-2-il-oxi]-butiramid (44. példa), 4-[2-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/-guanidino)pirid-6-iI-tio]-butiramid (62. példa), és a felsorolt vegyületek gyógyászati lag alkalmazható savaddíciós sói. A felsorolt vegyületek közül különösen előnyösek a 10., 19. és 44. példa szerint előállított származékok. Kiemelkedően előnyösnek bizonyult a 10. példa szerint előállított vegyület. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói például a megfelelő sósavas, hidrogén-bromidos, foszforsavas, kénsavas, ecetsavas, citromsavas vagy maleinsavas sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány értelmében a következőképpen járhatunk el: a) A (IV) általános képletű vegyületeket - a kép- • letben R1, X, Z, A jelentése a fenti - vagy azok reakcióképes származékait R3R4NH általános képletű aminvegyületekkel - a képletben R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatjuk. A (IV) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai például a megfelelő észterek (így az 1-6 szénatomos alkilészterek, köztük a metil- és etil-észter), továbbá a savhalogenidek (így a megfelelő savkloridok és savbromidok) lehetnek. A (IV) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaiként a megfelelő szimmetrikus vagy vegyes anhidrideket is felhasználhatjuk. Különösen előnyöseknek bizonyultak a (IV) általános képletű vegyületek és klórhangyasav-észterek (például klórhangyasav-etilészter vagy klórhangyasav-izobutilészter) reakciójával kialakított vegyes anhidridek. A reakciót oldószer vagy hígítószer, például metanol, etanol, metiléndiklorid, tetrahidrofurán vagy dimetil-formaru :, jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé; a reakcióelegyet például a felhasznált hígítószer vagy oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékletre melegíthetjük. Ha kiindulási anyagokként a (IV) általános képletű vegyületek halogenidjeit használjuk fel, a reakciót előnyösen bázis, például trietilamin jelenlétében, alkoholos hidroxilcsoportot nem tartalmazó hígítószerben vagy oldószerben hajtjuk végre. b; Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, míg a további szubsztituensek jelentése a fenti, az (V) általános képletű vegyületek hidrolízisével is előállíthatjuk. Az utóbbi képletben R1, X, Z és A jelentése a fenti. A hidrolízist előnyösen erős ásványi savval, például tömény kénsavval végezzük ; eljárhatunk azonban úgy is, hogy a kiindulási anyagot lúgos közegben, például nátrium-hidroxid jelenlétében hidrogén-peroxiddal kezeljük. ej Eljárhatunk úgy is, hogy (XV) általános képletű tiokarbamidot vagy S-(l—6 szénatomos)-alkil(előnyösen S-metil-) vagy S-benzil-származékát vagy sóját ammóniával reagáltatjuk. Ebben az esetben az X gyűrűhöz kapcsolódó guanidinocsoportot alakítjuk ki. A reakciót oldószer vagy hígitószer, például metanol vagy etanol jelenlétében hajthatjuk végre; az oldószer vagy hígítószer szerepét azonban az egyik reagens is betöltheti. Sok esetben előnyös, ha a reakciót katalizátor, például higany(II)-oxid, ólom-oxid vagy nátrium-hipoklorit jelenlétében végezzük. A reakciót szobahőmérsékleten is végrehajthatjuk, kívánt esetben azonban a reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A reakcióelegyet például a hígítószer vagy oldószer forráspontjára melegíthetjük. d) Az X gyűrűhöz kapcsolódó guanidinocsoportot úgy is kialakíthatjuk, hogy valamely R*HNCN 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
