187565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidinszármazékok előállítására
1 187565 2 lal készített oldatához 2 ml 30 térfogat %-os hidrogén-peroxid-oldatot, majd 1 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 2,25 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott 700 mg sárga, gumiszerű anyagot közepes nyomású kromatográfiával tisztítjuk; eluálószerként 96 : 3 : 1 térfogatarányú etil-acetát-etanol-trietil-amin elegyet használunk. 210 mg (31%) 4-[2-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-1 -il)-etoxi-metil]benzamidot kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 7,5 (m, 4H>; 7,5 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 5,0 (s, 2H), 4,0 (m, 4H), 3,7 (m, -2H) ppm. A kiindulási anyagot a követekezőképpen állítjuk elő : 13,8 g kálium-karbonát 40 ml vízzel készített oldatához lassú ütemben 7,6 g 2-hidroxi-etil-hidrazint adunk. Az elegyet 0 °C-ra hütjük, majd lassú ütemben, erélyes keverés közben 8,75 g 2-klórakrilnitrilt adunk hozzá. Az elegyet további 17 órán át keverjük, majd 20 órán át folyamatosan etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után 7,7 g (60%) 3-amino-l-(2-hidroxi-etil)-pirazolt kapunk; fp.: 170 °C/0,5 Hgmm. 30 ml, előzetesen 4A molekulaszitán szárított acetonitrilben 13,8 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot és 12,5 g 3-amino-l-(2-hidroxi-etil)-pirazolt oldunk, és az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 30 perc elteltével az oldatból csapadék válik ki. A csapadékot kiszűrjük. 12,1 g (46%) l-(2-hidroxi-etil)-3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-tioureido]pirazolt kapunk; op.: 145-146 °C. 20,0 g l-(2-hidroxi-etil)-3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)tioureidoj-pirazol 700 ml 5 n etanolos ammóniaoldattal készített oldatához keverés közben 64,8 g sárga higany(II)-oxidot adunk. Az elegyet további 2 órán át keverjük, majd diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletből vákuumban lepároljuk az oldószert. Az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 18,5 g (99%) l-(2-hidroxi-etil)-3-[3-(2,2,2- trifluor-etil)-guanidino]-pirazolt kapunk; op.: 82 °C. 2,51 g l-(2-hidroxi-etil)-3-[2-(2,2,2-trifluor-etil)guanídinoj-pirazol és 1,96 g p-ciano-benzil-bromid elegyét 10 percig 140 °C-on tartjuk, majd lehűlés után az ömledéket 5 ml metanolban oldjuk. Az oldatot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 9:1:1 térfogatarányú etilacetát-etanol-trietil-amin elegyet használunk. 700mg (19%) 4-[2-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il)-etoxi-metil]-benzonitrilt kapunk. 58. példa 180 mg 4-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tiouredo)pirazol-l-il-metil]-benzamid 5 ml, ammóniával telített etanollal készített oldatához 380 mg sárga higany(II)-oxidot adunk, és az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet centrifugáljuk, majd a folyadékfázist vákuumban bepároljuk. 4-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il-metil]-benzamidot kapunk; op.: 192 °C (etanol és petroléter /forráspont-tartomány: 60-80 °Cj elegyéből átkristályosítva). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 200 mg 3-nitro-pirazol 2,5 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához keverés közben 70 mg 61 súly %-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperzíót adunk. A habzás megszűnése után az elegyhez 300 mg 4-klór-metil-benzamidot adunk. A reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vízzel hígítjuk, és a kivált terméket kiszűrjük. 300 mg 4-(3-nitro-pirazol-l-il-metil)benzamidot kapunk; op.: 200-201 °C. 100 mg, a fentiek szerint kapott nitro-amid vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 10 mg 5 súly%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. 4-(3-Amino-pirazol-1 -il-metil)-benzamidot kapunk. 250 mg, a fentiek szerint kapott amin, 0,16 g 2,2,2 trifluor-etil-izotiocianát és 1 ml acetonitril elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük. 180 mg 4-[3-(3-/ 2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-pirazol-l-il-metil]benzamidot kapunk; op.: 205-206 °C. 59. példa 84 mg 4-[6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino}pirid-2-il-tio]-vajsav és 0,2 ml trietil-amin 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben, 0 °C-on 68 mg klórhangyasav-izobutilésztert adunk. Az oldatot 0,5 órán át 0 °C-on tartjuk, majd 1 ml, ammóniával telített etanolt adunk hozzá, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 1 n vizes sósavoldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a kapott 60 mg terméket acetonos közegben hidrogén-maleátjává alakítjuk. 138-141 °C-on olvadó 4-[6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid-2-il-tio]-butiramid-hidrogén maleátot kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,72 g 4-merkapto-vajsav, 0,58 g 50 súly%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió és 5 ml 2-etoxi-etanol elegyéhez 0,35 g 2-amino-6-bróm-piridint adunk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk, és a vizes fázist ecetsavval semlegesítjük. A kivált sárga csapadékot elkülönítjük. 0,27 g 4-(6-amino-pirid-2- il-tio)-vajsavat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 0,21 g 4-(6-amino-pirid-2-il-tio)-vajsav, 3 ml dimetil-formamid és 0,15 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot metanolos ammónia-oldatban oldjuk, az oldathoz 0,43 g sárga higany(II)-oxidot adunk, és az elegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
