187565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidinszármazékok előállítására
1 2 187 565 55. példa 0,15 g 5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)l,2,4-triazol-l-il]-valeronitril 3 ml tömény kénsavval készített oldatát 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet jégre öntjük. A kapott elegyet tömény vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból elkülönített 0,12 g fehér, szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük. 0,085 g (54%) 5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino-1,2,4-triazol-1 -il]-valeramidot kapunk; op.: 162-164°C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,2 g nátriumból és 30 ml metanolból készített nátrium-metoxid-oldathoz 4,2 g 3-amino-1,2,4- triazolt adunk, és az oldatot 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 8,1 g 5-brómvaleronitrilt adunk, és az oldatot 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 6,5 g halványsárga, olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk ; eluálószerként 6 : 1 térfogatarányú etil-acetát-metanol elegyet használunk. A kapott színtelen, olajos anyagot közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióban. 5,45 g, a fentiek szerint kapott nyers l-(4-cianobutil)-3-amino-l,2,4-triazol 80 ml acetonitrillel készített oldatához 4,4 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, és az oldatot 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a ragacsos, szilárd maradékot dietil-éter és etanol elegyével eldörzsöljük. Fehér, szilárd anyagként 4,04 g 5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-l,2,4- triazol-l-il]-valeronitrilt kapunk; op.: 136-138 °C. 3,6 g így kapott nitril 80 ml metanollal és 5 ml acetonitrillel készített oldatához 3,06 g higany(II)oxidot és 15 ml metanolos ammónia-oldatot adunk. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd a fekete szuszpenziót diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott fehér, szilárd maradékot éterrel mossuk, majd szűrjük. 2,87 g fehér, szilárd 5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-1,2,4-triazol- l-il]-valeronitrilt kapunk ; op. : 200-201 °C (etanolos átkristályosítás után). 56. példa 0,25 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)l,3,5-triazin-2-iI-tio]-valeronitril 1 ml tömény kénsavval készített oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet azonos térfogatú jéggel hígítjuk, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a kivált fehér, szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot kevés etanol és aceton elegyében oldjuk, és az oldathoz 0,09 g maleinsav kevés acetonnal készített oldatát adjuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük. 0,15 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-l,3,5-triazin-2-il-tio]-valeramid-maleátot kapunk; op.: 166-168 °C (etanolos átkristályosítás után). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5 5,1 g2-merkapto-4-amino-l,3,5-triazin, 16 ml 10 súly/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 5-bróm-valeronitril elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyből szűréssel elkülönítjük az első termékfrakciót. A szürletet éjsza- 10 kán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a kivált második termékfrakciót kiszűrjük. A termékfrakciókat éterrel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 6,7 g 5-(4-amino-l,3,5-triazin-2-il-tio)-valeronitrilt kapunk; op. : 123-125 °C. 15 0,9 g 5-(4-amino-l,3,5-triazin-2-il-tio)-valeronit-ril és 30 ml tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben, argon atmoszférában, - 60 °C-on 3,1 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 30 percig -60°C-on keverjük, 20 majd 0,7 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük, és kevés tömény sósavoldattal meg:», vanyítjuk. A vizes és a szerves fázist elválasztjuk 25 egymástól, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot egyesítjük a szerves fázissal, az elegyet magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott ragacsos, szilárd maradékot petroléter (forráspont-tartomány: 30 40-60 °C) és etil-acetát elegyével eldörzsöljük, majd szűrjük. 1,0 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-l,3,5-triazin-2-il-tio]-valeronitrilt kapunk; op.: 136-137 °C (etanolos átkristályosítás után). 2,0 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-l,3,5- 35 triazin-2-il-tio]-valeronitril 40 ml 6 mólos etanolos ammónia-oldattal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben 2,0 g higany(II)oxidot adunk. Körülbelül 1 óra elteltével a reakcióelegyet 20 ml dimetil-formamiddal hígítjuk, majd 4° éjszakár) át állni hagyjuk, ezután szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot 40 ml dimetilformamid és 20 ml 6 mólos etanolos ammóniaoldat elegyében oldjuk, és az oldathoz szobahőmérsékleten 1 g higany(II)-oxidot adunk. Az elegyet 4 45 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, és az oldatot kénhidrogén-gázzal telítjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot 15 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot szűrjük. 50 A szűrlethez 0,66 g maleinsav kevés acetonnal készített oldatát adjuk, majd petroléterrel (forráspont-tartomány: 60-80 °C) hígítjuk az elegyet. A kapott oldatból fokozatosan kiválik a termék. A csapadékot leszűrjük, kevés hideg acetonnal, 55 majd petroléterrel (forráspont-tartomány: 60-80 °C) mossuk. 1,6 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-1,3,5-triazin-2-il-tio]-valeronitril-maleátot kapunk; op.: 155-156 °C (etanolos átkristályosítás után). 60 57. példa 650 g 4-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)- 65 pirazol-l-il)-etoxi-metil]-benzonitril 5 ml metanol19
