187565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidinszármazékok előállítására
1 187 565 2 térfogat%-os etanolos metil-amin-oldat elegyét 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegye! szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetát és éter elegyéből átkristályosítjuk. A 122-126 °C-on olvadó N-metil-5-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-tiazol-4-ilj-valeramidot 85%-os hozammal kapjuk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2,0 g 7-klór-6-oxo-heptánkarbonsav-metilészter 20 ml forró etanollal készített oldatához 2,1 g 2,2,2- trifluor-etil-amidino-tiokarbamid 20 ml forró etanollal készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 20 ml dietil-éter és 60 ml víz között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, nátríum-hidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk, és a maradékot kevés acetont is tartalmazó etil-acetát-dietil-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott 5-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-tiazol-4-il]-valeriánsav-metilésztert további tisztítás nélkül használjuk fel. 52. példa Az 51. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az N-metiI-4-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etiI/-guanidino)tiazol-4-il]-butiramidot a megfelelő kiindulási anyagokból. Elemzési adatok: számított: C: 47,1%, H: 6,9%, N: 26,8%; talált: C: 47,0%, H: 6,7%, N: 26,8%. A kiindulási anyagot az 51. példa második részében közöltek szerint állítjuk elő, azonban 7-klór-6- oxo-heptánkarbonsav-metilészter helyett 6-klór-5- oxo-hexánkarbonsav-metilészterből indulunk ki és 4-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-tiazol-4-il]vajsav-metilésztert állítunk elő. 53 53. példa 0,25 g 3-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)tiazol-4-il]-ciklopentán-karbonsav-metilészter 50 ml 33 súly/térfogat%-os etanolos metil-aminoldattal készített elegyét 5 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot acetonos közegben maleinsavval reagálta tjük. A 156-158 °C-on olvadó N-metil-3-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-tiazol-4-il]ciklopentán-karboxamid-hidrogén-maleátot 63%os hozammal kapjuk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 18,6 g ciklopentán-l,3-dikarbonsav-mono-metilészter és 50 ml tionil-klorid elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot toluolban oldjuk, és az oldatot bepároljuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük, A maradékot fölöslegben vett diazo-metán éteres oldatához adjuk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml aeetonban oldjuk, és az oldathoz lassú ütemben a nitrogénfejlődés megszűnéséig tömény sósavoldatot adunk. A kapott elegyet kis térfogatra bepároljuk, és a koncentrátumot etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Barna, olajos maradékként 16 g 3-[2-klór-1 -oxo-etil]-ciklopentán-karbonsav-metilésztert kapunk. 3,0 g így kapott terméket etanolban (20 ml) oldunk, és az oldatot 2,8 g 2,2,2-trifluor-etil-amidinotiokarbamid 20 ml etanollal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 40 ml víz és 60 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, és a kivált csapadékot etil-acetáttal extraháljuk. A kapott oldatból lepároljuk az oldószert és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 90:10:0,1 térfogatarányú kloroform-metanolvizes ammónia elegyet használunk (a vizes ammónia-oldat fajsúlya 0,880). A megfelelő sávból gumiszerű anyagként 0,64 g 3-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-tiazol-4-il]-ciklopentán-karbonsavmetilésztert különítünk el, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 54. példa 1 g nyers 3-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)tiazol-4-il]-benzoesav-metílészter-hidroklorid 20 ml 33 súly/térfogat%-os etanolos metilaminoldattal készített oldatát 4 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. 0,16 g (20%) N-metil-3-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-tiazo!-4-il]-benzamídot kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 2,8 (d, 3H), 4,1 (m, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,0-8,4 (komplex, 7H) PPm. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4,0 g 2,2,2-trifluor-etil-amidino-tiokarbamid 30 ml etanollal készített oldatához 3,6 g 3-cianofenacil-klorid 30 ml meleg etanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd kis térfogatra bepároljuk. A koncentrátumból hűtés hatására 4,4 g 3-[2-(3-/ 2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-tiazol-4-il]-benzonitril-hidroklorid válik ki. NMR-spektrum vonalai (DMSO-ds): 4,4 (m, 2H), 7,5-9,2 (komplex, 8H) ppm. 4,3 g így kapott termék, 30 ml ecetsav és 30 ml tömény vizes sósavoldat elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml metanolban oldjuk, és az oldatba 20 ml tionil-kloridot csepegtetünk. Ezután az oldatot szárazra pároljuk. Nyers 3-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-tiazol-4-il]-benzoesavmetilészter-hidrokloridot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
