187565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidinszármazékok előállítására
1 187 565 2 4. táblázat A példa száma Az R csoport képlete Só Op. °C Hozam, % 32. (b) maleát 165-166 66 33. (c) mateát " 194-196 25 34.. (d) dimaleát 162-163 45 35. (e) 2,5-maleát.H20 165-168 36. ~(0 maleát.0,5 H20 187-189 10 37. példa 0,25 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-il]-valeriánsav 10 ml frissen desztillált tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához jéghűtés közben 0,093 g trietil-amint adunk. Az elegybe 15 perces keverés után 0,095 g klórhangyasavetilésztert csepegtetünk, és az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük. Ezután az elegyhez ismét 0,093 g trietil-amint, majd 0,124 g 2,2,2-trifluor-etil-aminhidrokloridot adunk. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, és a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kevés etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz fölöslegben vett maleinsav etil-acetátos oldatát adjuk. Az elegyhez díetil-étert adunk, és a kristálykiválást a lombik falának kapargatásával megindítjuk. A kivált színtelen, szilárd anyagot leszűrjük és etilacetátból átkristályosítjuk. N-(2,2,2-Trifluor-etil)-5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]valeramidmaleát. 0,25 H20-t kapunk, op. : 135-140*C. 38. példa A 37. példában közöltek szerint járunk el, azonban 2,2,2-trifluor-etil-amin helyett 3-amino-piridazint használunk fel. A 160-163 °C-on olvadó N(pirídazin-3-il)-5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valeramid-maleátot 17%-os hozammal kapjuk. 39 39. példa 0,45 g, a 31. példában közöltek szerint előállított 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]valeronitril-hidrogén-maleát és 4 ml tömény kénsav elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 15 g jéghez adjuk, és az elegy pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a szilárd maradékot metanol és kloroform 1 : 20 térfogatarányú elegyével kezeljük. 150 ml oldószer-elegyet használunk fel az extrakcióhoz. Az extraktumot szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot maleinsav acetonos oldatával kezeljük. 0,15 g 5-[4-(3-/ 2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valeramid-hidrogén-maleát 0,5 H20-t kapunk; op.: 182-185 °C. 40. példa A 39. példában közöltek szerint járunk el, azonban a megfelelő hexánsavnitrilből indulunk ki. A 179-181 °C-on olvadó 6-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/ -guanidino)-pirimid-2-il]-hexánsavamidot 32%-os hozammal kapjuk. A kiindulási anyagot a 31. példában ismertetett 2. és 3. reakcióval állíthatjuk elő, azzal a különbséggel, hogy etil-5-ciano-valerimidát helyett etil-6- ciano-hexánimidátot használunk fel. 4L példa 147 mg 3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-il-tio]-propántiol-hidrogén-maleát és 70 mg nátrium-metoxid metanolos oldatához 123 mg 2-jód-acetamidot adunk, és az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk, szárazra pároljuk, majd a maradékot tisztítás céljából preparatív vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá. Adszorbensként szilikagélt, futtatószerként 6 : 1 : 0,5 térfogatarányú etilacetát—metanol—tömény vizes ammónia-oldat (fajsúly: 0,880) elegyet használunk fel. Gumiszerü anyagként 50 mg 2-[3-(4-3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il-tio]-propíltio-acetamidot kapunk. A termék hidrogén-maleátja etil-acetátos átkristályosítás után 168-170 °C-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 81 mg nátrium-metoxid, 10 ml metanol, 1 ml 1,3- propán-ditiol és 280 mg 4-[3-(2,2,2-trifluor-etil)guanidino]-2-metánszulfinil-pirimidin (a 30 092 sz. közzétett Európa-szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyület) elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot 2 n vizes sósavoldat és dietil-éter között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot acetonban hidrogén-maleátjává alakítjuk. 260 mg 3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-propántiol-hidrogén-maleátot kapunk; op. : 153-155 °C. 42. példa 0,5 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-oxi]-valeronitril és 3 ml tömény kénsav elegyét a szilárd anyag feloldódásáig melegítjük, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, a vizes oldatot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kapott sárga, gumiszerű anyagot acetonos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
