187565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidinszármazékok előállítására
1 187 565 2 közegben maleátjává alakítjuk. 0,38 g (54%) 5-[4- (3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-oxi]valeramid-maleátot kapunk; op. : 192-193 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2,75 g nátrium-hidrid és 95 ml terc-butanol elegyéhez 10 g 4-ciano-butanolt adunk, és az oldatot 40 °C-ra melegítjük. Az elegybe 10 perc alatt 11,24 g 4-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-2-metilszulfinil-pirimidint adagolunk, az oldatot 40 °C-on tartjuk 2 órán át, majd 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot vízzel, majd éterrel mossuk. 8,5 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-oxi]-valeronitrilt kapunk; op.: 134-136 "C. 43-45. példa A 42. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az 5. táblázatban felsorolt (IE) általános képletü vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból. 5. táblázat A példa száma R Op. °C Hozam, % 43. CC1F2CH2 — 149-153 44. CHF2CF2CH2— 161-162 38 45. cf,ch2— 189-191 69 Az (IE) általános képletü vegyületek előállításához felhasznált kiindulási anyagokat a 42. példa második részében ismertetett eljárással állítjuk elő, azonban adott esetben 4-ciano-butanol helyett 3-ciano-propanolt, illetve 2-metilszulfinil-4-[3-(2,2,2- trifluor-etil)-guanidino]-pirimidin helyett 2-metilszulfinil-4-[3-(2-klór-2,2-difluor-etil)-guanidino]pirimidint vagy 2-metilszulfinil-4-[3-(2,2,3,3-tetrafluor-propil)-guanidino]-pirimidint használunk fel. A két utóbb említett vegyületet a 30 092. sz. közzétett Európa-szabadalmi bejelentés 34. példájában ismertetett 2-4. reakcióval állíthatjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát helyett 2-klór-2,2-difluor-etil-izotiocianátot vagy 2,2,3,3-tetrafluor-propil-izotiocianátot használunk fel. 46. példa 850 mg 3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-il-metiltio]-propionitril 4 ml tömény kénsawal készített oldatát 16 órán át 20 °C-on tartjuk, majd az oldatot telített, vizes nátrium-karbonátoldatba csepegtetjük. A kapott elegyet háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Olajos maradékként 3-[4-(3-/2,2,2- trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-metiltio]propionamidot kapunk, amit acetonos közegben maleátjává alakítjuk. 720 mg (60%) sót kapunk; op.: 168-169 °C (bomlás). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő : 55 g klóracetamidin-hidroklorid és 120 ml trietilamin 250 ml etanollal készített, 10 °C-ra hűtött oldatához részletekben, 15 perc alatt 35 ml 2-klórakrilnitrilt adunk. A reakcióelegyet 1 óra alatt 40 °C-ra melegítjük, majd lehűtjük, szűrjük, és a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 600 ml etil-acetátban felvesszük. Az elegyből gyantaszerű anyag válik ki. Az oldatrészt csontszénnel derítjük, szűrjük, és a szürletet bepároljuk. Barna, szilárd anyagként 4-amino-2-klórmetil-pirimidint kapunk. 1,4 g így kapott pirimidin-vegyület, 0,8 g tiokarbamid és 40 ml etanol elegyét 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyből kristályos csapadék válik ki. Lehűtés után a képződött S-(4-aminopirímid-2-il-metil)-izotiokarbamid-hidrokloridot kiszűrjük. 2 g így kapott izotiokarbamid-vegyületet 1,1 g kálium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatához adunk, és az elegyet 2 órán át nitrogén-atmoszférában keverjük. Az elegyhez 1 ml akrilnitrilt adunk, és a keverést 30 percig erélyesen folytatjuk. A kapott oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Gumiszerű, állás közben megszilárduló anyagként 3-(4-amino-pirimid-2-ilmetiltio)-propionitrilt kapunk; op.: 106-10°°C. 1,7 g 3-(4-amino-pirimid-2-il-metiltio)-propionitril 40 ml acetonitrillel készített oldatához 2 ml 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, és az elegyet 17 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük, és a szürletet bepároljuk. Narancsvörös, szilárd maradékként 3-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/ -tioureido)-pirimid-2-il-metiltio]-propionitrilt kapunk; op.: 108-110 °C. 1 g így kapott tiokarbamid-vegyület, 10 ml dimetil-formamid és 10 ml 8 mólos etanolos ammóniaoldat elegyéhez 3 g higany(II)-oxidot adunk. A reakcióelegyet 40 percig keverjük, 100 ml 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát-víz eleggyel hígítjuk, majd diatómaföldön keresztül szűrjük. Az etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Olajos maradékként 3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etiI/-guanidino)-pirimid-2-ilmetiltioj-propionitrilt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 47. példa A 46. példában közöltek szerint járunk el, azonban 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid- 2-il-metiltioj-butironitrilből indulunk ki. A 126-128 °C-on olvadó 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/ -guanidino)-pirimid-2-il-metiltio]-butiramidot 45%-os hozammal kapjuk. A kiindulási anyagot a 46. példában ismertetett 4-6. reakcióval állíthatjuk elő, azonban akrilnitril helyett 4-bróm-butironitrilt használunk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
