187565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidinszármazékok előállítására
1 187 565 2 sékietre hagyjuk melegedni. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 5 ml vizes nátriumhidrogén-karbonát-oidatot adunk, és a kapott elegyet kétszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott halványsárga, szilárd maradékot tisztítás céljából szilikagélen közepes nyomású folyadékkromatográfiának vetjük alá; eluálószerként 1 : 10 térfogatarányú metanol - metilén-diklorid elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot nyomnyi mennyiségű etanolt tartalmazó etil-acetátban oldjuk, és fölöslegben vett maleinsav etil-acetátos oldatát adjuk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A 171-172 °C-on olvadó 4-[6-(3-/ 2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazin-2-il-tio]-butiramid-maleátot 30%-os hozammal kapjuk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 6 g 2-amino-6-klór-pirazin 50 ml acetonitrillel készített oldatához 6 ml 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, és az elegyet forrásban lévő vízfürdőn 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűlni hagyjuk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és toluolból átkristályosítjuk. 2-Klór-6- (3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-pirazint kapunk. 0,7 g 2-klór-6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)pírazin 35 ml alkoholos ammóniával készített oldatához 0,65 g sárga higany(II)-oxidot adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szürletet vákuumban bepótoljuk. A kapott halványsárga, szilárd anyagot tol“ol és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 °C) clegyéből átkristályosítjuk. 139-140°C-on olvadó 2-klór-6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazint kapunk. 1,15 g 50 súly%-os ásványolajos nátrium-hidriddíszperzió oldatához 1,44 g 4-merkapto-vajsavat adunk. Azelegyhez 1,0 g 2-klór-6-(3-/2,2,2-trifluoretil/-guanidino)-pirazint adunk, és a reakcióelegyet forrásban lévő vízfürdőn éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, majd éterrel mossuk. A vizes fázist sósavoldattal pH = 4- re savanyítjuk, a kivált színtelen csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd szívatással szárítjuk. A kapott 4-[6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirazin-2-il-tio]-vajsavat további tisztítás nélkül használjuk fel. 30. példa A 29. példában közöltek szerint járunk el, azonban ammónia helyett anilint használunk fel. A 165-167 °C-on olvadó N-fenil-4-[6-(3-/2,2,2-trifiuor-etil/-guanidino)-pirazin-2-i)-tio]-butiramidot 28%-os hozammal kapjuk. 31, példa t 0,3 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-iI]-valeriánsavba 1 ml tionil-kloridot csepegtetünk, és az elegyet vízfürdőn 5 percig enyhén melegítjük. A tionil-klorid fölöslegét vákuumban lepároljuk, és a gumiszerü maradékot 5 ml metiléndikloriddal fedjük. Az elegyhez 0,105 g anilin 0,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát adjuk, majd az elegybe bázikus kémhatás eléréséig trietilamint csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. Az olajos maradékot kevés etanolban oldjuk, és az oldathoz fölöslegben vett maleinsav etil-acetáttal készített oldatát adjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk, és etanolból átkristályosítjuk. A 169-171 °C-on olvadó N-fenil-5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pírimid-2-il]-valeramid-maleátot 21%-os hozammal kapjuk; a termék 0,25 mól vízzel kristályosodik. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 75 g etil-5-ciano-valerimidát, 200 ml metanol és 26,4 g ammónium-klorid elegyét 18 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml etanol, 285 ml trietilamin és 106 g 2-klór-akrilnitril elegyéhez adjuk, és a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. 2 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük. 1 liter vízbe öntjük, és az elegy pH-ját ecetsavval 4-re állítjuk. A vizes elegyet csontszénnel kezeljük, szűrjük, és a szürletet 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, és vizes nátrium-hidroxidoldattal pH = 9-re lúgosítjuk. Ezután a vizes elegyet kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 16 g 5- (4-amino-pirimid-2-íl)-valeronitrilt kapunk. 30 g 5-(4-amino-pirimid-2-il)-valeronitril, 30 g 2.2.2- trifluor-etil-izotiocianát és 50 ml acetonitríl elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot ammóniával telített metanolban oldjuk. Az oldathoz keverés közben 48 g higany(lI)-oxidot adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. Ezután a szilárd anyagot diatómaföldön kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot dietíl-éterrel eldörzsöljük, és a szilárd terméket kiszűrjük. 39 g 5-[4-(3-/ 2.2.2- trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-iI]-valeronitrilt kapunk. 2 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-eti!/-guanidino)-pirirnid-2-il]-valeronitril és 10 ml tömény sósavoldat elegyét 1,75 órán át forrásban lévő vízfürdőn tartjuk. \ reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk, majd a maradékot vízben oldjuk, és a vizes oldat pH-ját vizes nátrium-karbonát-oldattal 5-re állítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel és etanollal mossuk, majd vákuumban 70°C-on szárítjuk. 1,9 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valeriánsavat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 32-36. példa A 31. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 4. táblázatban felsorolt (ID) általános képletű vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
