187565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidinszármazékok előállítására
1 2 187 565 A találmány tárgya eljárás hisztamin H-2 antagonista és gyomorsav-szekréciót gátló hatással rendelkező, új guanidin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismert, hogy a melegvérűek szervezetében előforduló hisztamin hatásának kifejtése során különféle specifikus receptorokhoz kapcsolódik. E specifikus receptorok egyikét H-l receptornak nevezik [Ash és Schild: Brit. J. Pharmac. 27, 427 (1966)]. A hisztamin és a H-l receptor kölcsönhatása az úgynevezett klasszikus „antihisztamin-hatóanyagokkal”, például mepyraminnal gátolható. A H-2 néven ismert másik specifikus receptor [Black és munkatársai: Nature 236, 385 (1972)] és a hisztamin kölcsönhatásának gátlására például a cimetidin és a hasonló gyógyhatású anyagok alkalmasak. Ismert az is, hogy a hisztamin és a H-2 receptor kölcsönhatásának gátlása többek között a gyomorsav-szekréció gátlásához vezet; ennek megfelelően a hisztamin 2 H-2 antagonista hatású anyagok a gyógyászatban 1 a gyomorfekély és a túlzott gyomorsav-termelés által okozott egyéb rendellenességek kezelésére használhatók fel. A GB 2 052 478A sz. nagy-brittanniai szabadalmi bejelentés és a J 56 108 777 sz. japán szabadalmi 25 bejelentés (Derwent Accession No. 74 736 D/41) hisztamin H-2 antagonista hatással rendelkező 2- guanidino-tiazol-származékokat ismertet, amelyekhez a 4-es helyzetben karbamoil-végcsoportot hordozó oldallánc kapcsolódik. 30 Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy egyes halogénalkil-guanidino-heterociklusos vegyületek, amelyek adott esetben szubsztituált karbamoilvégcsoportot hordozó oldalláncot tartalmaznak, igen erős hisztamin H-2 antagonista hatással ren- 35 delkeznek. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új guanidin-származékok előállítására - a képletben R1 jelentése 2-5 halogénatommaJ vagy 1-4 szén- 40 atomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben a halogén-szubsztituens a nitrogénatommal szomszédos szénatom kivételével bármely más szénatomhoz kapcsolódhat; 45 X gyűrű jelentése egy nitrogénatomot és adott esetben további egy vagy két nitrogénatomot vagy egy kénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű, mely adott esetben halogén-helyettesítőt hordozhat; 50 Z szénatomot vagy nitrogénatomot jelent; A jelentése fenilén-, 5-7 szénatomos cikloalkilén-, (1-4 szénatomos alkilén)-fenilén-, 2-8 szénatomos alkenilén- vagy 1-8 szénatomos alkiléncsoport, amely utóbbi csoport adott 55 esetben egy vagy két oxigén- és/vagy kénatommal és/vagy benzol-gyűrűvel meg lehet szakítva, azzal a feltétellel, hogy az X gyűrűt legalább 3 atomból álló lánc köti össze a C=0 csoporttal; a C=0 csoporthoz köz- 60 vétlenül csak szénhidrogén-csoport kapcsolódhat; és két oxigén- és/vagy kénatom közvetlenül nem kapcsolódhat egymáshoz; R3 jelentése hidrogénatom, amino-, 1-4 szénatomos alkilcsoport, két-négy halogénatom- 65 mai helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 1-5 szénatomos amino-alkil- vagy fenilcsoport, mely utóbbi csoport adott esetben 2-5 szénatomos alkanoil- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-aminohelyettesítőt hordozhat; vagy imidazolil-, piridazinil- vagy piridil-(l-4 szénatomos alkil)csoport és R4 jelentése hidrogénatom, vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolino- vagy N-(l-4 szénatomos alkil)-piperazino-csoportot képeznek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek gyógyászátilag alkalmazható savaddíciós sóinak előállítására is kiterjed. A leírásban szereplő képletekben az X gyűrűhöz kapcsolódó guanidino-csoportban a kettőskötéseket meghatározott helyzetben tüntettük fel. Ezek a vegyületek azonban különféle tautomer módosulatok formájában is létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges tautomer módosulatának előállítására kiterjed. Amennyiben a vegyületekben A cikloalkiléncsoportot jelent, a csoportok cisz- vagy transzkonfigurációban kapcsolódhatnak ehhez a gyűrűs csoporthoz. Amennyiben A cikloalkilén-csoportot jelent és/vagy ha A egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoportot jelent, az 0) általános képletű vegyületek rendszerint legalább egy aszimmetriacentrumot is tartalmaznak, azaz legalább két enantiomer formájában képződhetnek. Az egyedi enantiomerek biológiai hatása eltérhet egymástól. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak, valamint minden olyan enantiomerjének, diasztereomerjének és más izomerjének előállítására kiterjed, amelyek a korábban meghatározott biológiai aktivitással rendelkeznek. R1 halogén-alkil-csoportként például 2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,2-triklór-eti!-, 2-klór-2,2-difluoretil-, 2,2-diklór-2-fluor-etil-, 2-bróm-2,2-difluor-etil-, 2,2-dibróm-2-fluor-etil-, 2,2-difluor-etil-, 2,2-diklór-etil-, 2-klór-2-fluor-etil-, 2-bróm-2-fluor-etil-, 2,2,3,3-tetrafluor-propil-, 2,2,3,3,3-pentafluorpropil- vagy 1,3-difluor-izopropil-csoportot jelenthet. Az R1 helyén álló alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport lehet. Az X gyűrű például tiazol-, imidazol-, 1,2,3-triazol-, 1,2,4-triazol-, pirazol-, pirazin-, piridin-, pirimidin- vagy 1,3,5-triazin-gyűrű lehet, amelyekhez adott és lehetséges esetben egy halogén-szubsztituens, például fluoratom, klóratom vagy brómatom kapcsolódhat. Az —A— csoport például fenilén-, ciklopentilén-, ciklohexilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, tio-etilén-, tio-trimetilén-, tio-tetrametilén-, tio-pentametilén-, oxi-etilén-, oxi-trimetilén-, oxi-tetrametilén-, metilén-tio-metilén-, metilén-tioetilén-, metilén-tio-propilén-, metilén-oxi-metilén-, metilén-oxi-etilén-, etilén-oxi-etilén-, oxi-2-metiletilén-, tiopropilén-tio-metilén-, oxi-etilén-oximetilén-, 1,3-fenilén-, 1,3-ciklopentilén-, metilén-2
