187561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbonsav-származékok előállítására
1 2 tek és fiziológiailag elviselhető sóik diabetes mellitus kezelésére alkalmasak. A vegyületek - adott esetben egyéb hatóanyagokkal együtt - a szokásos galenikus gyógyszerkészítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká vagy szusz- 5 penziókká dolgozhatók fel. Felnőttek egyszeri adagja 1-50 mg, előnyösen 2,5-20 mg, naponta egy vagy két alkalommal beadva. A találmány szerinti la általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján alkal- 10 masak hiperlipidémia, elsősorban Ha, Ilb és IV típusú, és ezáltal kiváltott keringési rendszeri érelmeszesedéses elváltozások kezelésére, ezek a vegyületek gyógyászati felhasználáshoz adott esetben más hatóanyagokkal együtt a szokásos gyógyszer- 15 készítményekké, így drazsékká, tablettákká, kapszulákká, kúpokká, szuszpenziókká vagy oldatokká dolgozhatók fel; az egyszeri adag 5-200mg, előnyösen 5-50 mg, a napi adag 10-500 mg, előnyösen 15-150 mg. 20 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznák. Az A)-T) példák a kiindulási vegyületek előállítására vonatkoznak. 187 A) példa 2-(2-Azabiciklo[ 3.3.1 ]nonan-2-il)-5-nitro-benzoesav 30 600 ml etanolban 40 g (320 mmól) 2-azabiciklo[3.3.1]nonánt, 64,5 g (320 mmól) 2-klór-5-nitrobenzoesavat és 74,3 g nátrium-karbonátot 4 napig visszafolyatás közben forralunk. Az etanol ledesztillálása után a maradékot 800 ml vízben feloldjuk, 35 2 n sósavval 4 pH-értékre állítjuk, majd kloroformmal kirázzuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és a bepárlás után kapott maradékot kovasavgél oszlopon 6 :4 arányú toluol-ecetsavetilészter eleggyel eluálva tisztítjuk. Kitermelés 40 11,6 g (12,5%). Olvadáspontja 167 °C. B) példa 5-Nitro-2-[4-(3-pentil)-piperidino]-benzoesav 45 Készül az A) példában leírtakkal analóg módon 2-klór-5-nitro-benzosavból és 4-(3-pentil)-piperidinből. Kitermelés 60%. Olvadáspontja 146 °C. C) példa 5-Nitro-2-[ 4-(5-nonil) -piper idino ]-benzosav Készül az A) példában leírtakkal analóg módon 55 2-klór-5-nitro-benzosavból és 4-(5-nonil)-piperidinből. Kitermelés 73%. Olvadáspontja 150-152 °C. D) példa 00 5-Nitro-2- ( oktahidro-izoindol-2-il) -benzoesav Készül az A) példában leírtakkal analóg módon 2-klór-5-nitro-benzosavból és oktahidro-izoindolból. Kitermelés 77,5%. Olvadáspontja 188-190 °C. 65 E) példa 3-Bróm-4-(oktahidro-lH-azonino)-toluol 12,0 g (52 mmól) 5-metil-2-(oktahidro-lH- azonino)-anilint [készül 3-nitro-4-(oktahidro-lH- azonino)-toluol redukálásával] feloldunk 200 ml 48%-os vizes hidrogén-bromidban és 5 'C-on 3,8 g (55 mmól) nátrium-nitrit 10 ml vízzel készült oldatának hozzácsepegtetésével diazotáljuk. Az így kapott diazóniumsó oldatot gyorsan hozzácsepegtetjük 10,75 g (75 mmól) réz(I)-bromid és 4,0 g rézpor 100 ml 48%-os vizes hidrogén-bromiddal készült szuszpenziójához. Egy óra hosszat 40 “C-on keverjük, majd meglúgosítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kitermelés 10,1 g (66%). Olvadáspontja 20 °C alatt van. F) példa 3 Bróm-4-(oktahidro-izoindol-2-il)-toluol Készül az E) példában leírtakkal analóg módon Sandmeyer-reakcióval 3-amino-4-(oktahidroizoindol-2-il)-toluolból. Kitermelés 20%. Olvadáspontja 116°C. G) példa ( 5-Nitro-2-piperidino-fenil) -ecetsav 55 g (260 mmól) (2-klór-5-nitro-fenil)-ecetsavat [készül (2-klór-fenil)-ecetsavnak nitráló savval való nitrálásával; olvadáspontja 127 °C] 230 ml piperidinben 48 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. 400 ml víz hozzáadása után sósavval 5,5 pH- értékre állítjuk. A reakciótermék kiválik, leszivatjuk, majd acetonnal és éterrel mossuk. Kitermelés 64 g (93%). Olvadáspontja 119 °C. H) példa ( 2-Oktahidro-lH-azonino-5-nitro-fenil) -ecetsav 50 g (240 mmól) (2-klór-5-nitro-fenil)-ecetsavat 260 ml oktahidro-lH-azoninnal 24 óra hosszat 110-120 °C-on melegítünk. Szárazra való bepárlás után 400 ml vízben feloldjuk, sósavval 2-3 pH- értékre állítjuk és kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos fázist híg nátrium-hidroxid oldattal kirázzuk, majd a vizes fázist megsavanyítás után kloroformmal extraháljuk. Szárítás és a kloroform ledesztillálása után a képződött kristályos anyagot 5 : 1 arányú petroléter és éter eleggyel mossuk. Kitermelés 31 g (42%). Olvadáspontja 100-103 'C. I) példa [2-( Oktahidro-izoindol-2-il) -5-nitro-fenil]-ecetsav Készül a H) példában leírtakkal analóg módon (2-klór-5-nitro-fenil)-ecetsavból és oktahidroizoindolból. Kitermelés 53%. Olvadáspontja 228 'C. 7
