187561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbonsav-származékok előállítására
1 18'. 561 2 midban, adott esetben szervetlen bázis, így nátrium-karbonát vagy tercier szerves bázis, így trietilamin vagy piridin jelenlétében - amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat -, és adott esetben savaktiváló szer jelenlétében - 25 °C-tól 250 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen - 10 °C és a reakcióelegy forráspontja között végezzük. Az adott esetben a reakcióelegyben képezett XI vagy XII általános képletű vegyület reakcióképes származékát nem kell elkülöníteni, továbbá a reakciót oldószer nélkül is végrehajthatjuk. A reakció folyamán képződött vizet azeotróp desztillációval, például toluollal való melegítéssel vízleválasztó feltét alkalmazásával, vagy szárítószer, így magnézium-szulfát vagy megfelelő molekulaszita hozzáadásával is eltávolíthatjuk. b) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z karboxilcsoportot jelent, egy XVI általános képletű vegyületet - ebben a képletben R, R1; R2, R3, R8, X, m és n a fenti jelentésű és Q karboxilcsoporttá hidrolizálható csoport - hidrolizálunk. Megfelelő hidrolizálható csoport például a nitrilcsoport, a karboxilcsoport funkciós származékai, így szubsztituálatlan vagy szubsztituált amidja, észtere, tioésztere, ortoésztere, iminoétere, amidinja vagy anhidridje, malonészter-l-il-csoport, tetrazolilcsoport, adott esetben szubsztituált l,3-oxazol-2- il- vagy dihidro-l,3-oxazol-2-il-csoport. A hidrolízist célszerűen sav, így sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav jelenlétében vagy bázis, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében alkalmas oldószerben, így vízben, etanolban, vizes etanolban, vizes izopropanolban vagy víz és dioxán elegyében - 10 °C-tól 120 °C-ig terjedő hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja között végezzük. Ha a XVI általános képletű vegyületben Q cianocsoportot jelent, akkor a reagáltatást célszerűen etanol és sósav jelenlétében hajtjuk végre, miközben a reakcióelegyben a megfelelő imino- és ortoészter képződik, illetve víz hozzáadására a megfelelő észter, amelyet vízzel hidrolizálunk. Ha a kapott vegyületben Z karboxilcsoport, ak-' kor ezt kívánt esetben észterezéssel olyan megfelelő I általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelyben Z észterezett karboxilcsoportot jelent. Az utólagos észterezést célszerűen alkalmas oldószerben, például megfelelő alkoholban, piridinben, toluolban vagy dioxánban, savaktiváló és/ vagy vízelvonó szer, így tionil-klorid, klór-hangyasav-etil-észter, N,N'-diciklo-hexil-karbodiimid vagy karbonil-diimidazol jelenlétében vagy átészterezéssel, például megfelelő szénsav-diészterrel 0-tól 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az la általános képletű vegyületek átalakíthatok szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal - ha W karboxilcsoport - fiziológiailag elviselhető sóikká. Savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, tejsavat, citromsavat, borkősavat, borostyánkősavat, maleinsavat vagy fumársavat, és bázisként például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy ciklohexil-amint használhatunk. A kiindulási anyagokként használt vegyületek az irodalomból ismertek, illetve önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő. Például a II általános képletű vegyületet egy megfelelő nitrovegyület redukálásával és adott esetben ezt követő Sandmeyer-reakcióval és adott esetben ezt követő alkilezéssel állíthatjuk elő. A III általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő vegyületet nitrátunk, egy megfelelő szerves fémvegyületet széndioxiddal reagáltatunk vagy egy megfelelő benzilhalogenidet kálium-cianiddal reagáltatunk és adott esetben ezt követően hidrolizálunk és/vagy észterezünk. A IV vagy XI általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő 2-klórvagy 2-bróm-nitro-karbonsavat vagy származékát megfelelő aminnal reagáltatunk, egy így kapott 2- amino-vegyületben a nitrocsoportot katalitikusán gerjesztett hidrogénnel, naszcens hidrogénnel, fémmel vagy fémsóval redukáljuk, és az így kialakított aminocsoportot megfelelő diazóniumsón keresztül megfelelő IV vagy XI általános képletű vegyületté alakítjuk. Olyan XI általános képletű kiindulási vegyület előállítására, amelynek képletében R, a!koxicsoport, egy kapott hidroxi-karbonsavat alkilezünk és szükséges esetben ezt követően hidrolizálunk. Például az V általános képletű vegyületeket megfelelő aminovegyület Sandmeyer-reakciójával, a VI általános képletű vegyületeket megfelelő halogénvegyület fémezésével, a VII általános képletű vegyületeket megfelelő piridinvegyület halogénezésével és a IX általános képletű vegyületeket megfelelő diazóniumsó elfőzésével állítjuk elő. Olyan XI általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, alkil- vagy trifluor-metil-csoportot jelent, például egy megfelelő nitro-benzol-származék redukálásával, a kapott aminovegyületnek réz(I)-bromiddal való Sandmeyer-reakciójával, a kapott brómvegyületnek butillítiummal való fémezésével, majd széndioxiddal való reagáltatással kaphatunk. A XII általános képletű vegyületeket például a megfelelő 4-bróm-metil-benzol-származéknak nátrium-cianiddal való reagáltatásával és az így kapott cia lovegyület katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő A kiindulási anyagokként használt XVI általános képletű vegyületeket a megfelelő karbonsavaknak megfelelő aminnal a savat aktiváló vagy vízelvonó szer jelenlétében való reagáltatásával nyerhetjük. Mint már a bevezetőben említettük, az I és la általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak; nevezetesen a közbülső anyagcserére hatnak. Az I általános képletű vegyületeknek elsősorban vércukrot csökkentő és/ vagy lipidcsökkentő hatásuk van, az la általános képletű vegyületek elsősorban a lipidszintet csökkentik. Az la általános képletű vegyületek értékes közbülső termékként is használhatók az I általános képletű új vegyületek előállításához. Például a következő vegyületek vércukrot csökkentő tulajdonságait vizsgáltuk : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
