187551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás androsztén-17-ditioketálok előállítására

1

2

187 551

leien 1,5 óra hosszáig keverjük. Ezután a reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük, vízzel hígítjuk, és 3 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesi tett extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes mag nézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk 5 így 436 mg kristályos szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetát/hexányelegyből egyszer átkristályosítva 326 mg analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 194-196 °C.

Az elemanalízis eredményei a C24H33S202F ősz- 0 szcgképletre :

számított: C% 66,02; H% 7,62; S% 14,62; F% 4,35;

mért: C% 65,81; H% 7,62; S% 14,51; F%

4,30. 15

7. példa:

i 11\\,!7[\-9-Fluor-I Fhidroxi-17-me tilt io-17-alliltio-androszta-1,4-dién-3~oti.

A ) ll\3 Acetoxi-}7,17-bisz(metiltio)-9-fiuorandroszta-1,4-dién~3-on.

5.0 g 11 ß-acetoxi-9-fluor-androszta-1,4-dién- 3,17-dion 25 ml ecetsav, 25 ml diklór-metán és “

2,5 ml metántiol elegyével készített oldatához 0,5 ml desztillált bór-trifluorid-dietil-éterátot adunk, majd az elegyet 1 óra hosszáig keverjük. Utána 150 ml vizet adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel, telített 30 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagéllel töltött oszlopon adszorbeáltatjuk. Az oszlopot egymás után kloroform : hexán (4 : 1) eleggyel, kloroform- ~'5 mai és kloroform : etil-acetát (95 : 5) és (9:1) eleggyel eluáljuk, így 3,0 g túlreagáltatott szteroidot tartalmazó tiol-származék-szennyezést, 1,7 g cím szerinti vegyületet és elreagálatlan kiindulási anyagot kapunk. Az 1,7 g anyag aceton/hexán 43 elegyböl való átkristályosításával 1,2 g anyagot kapunk. amelynek olvadáspontja 224-225 °C (bomlás).

45

B) //ß-Acetoxi-9-fluor-l7-metiltio-androszta- 1,4,16~trién~3-on.

1.1 g 11 ß-acetoxi-17,lV-bisz(metiltio)-9-fluorandroszta-l,4-dién-3-ont felszuszpendálunk 30 ml 50 dietil-benzolban. A szuszpenziót 20 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az oldatot lehűtjük, 15 g szilikagéllel töltött oszlopra öntjük, és az oszlopot egymás után kloroform : hexán (7 : 3) eleggyel, kloroformmal és kloroform : etil-acetát 55 (95 : 5) eleggyel eluálva 900 mg cím szerinti vegyületet és 120 mg 1 lß-acetoxi-9-fluor-androszta-l,4- dién-3,17-diont különítünk el. A 900 mg anyag etilaceíát/hexán elegyböl végzett átkristályosításával 800 mg anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 60 202-203 °C.

C) fiiß, /7ßy-9-Fluor-11 $~acetoxi-17 ~me tilt io-17- alliltio-androszta-1,4-dién-3-on.

2,4 g (6,0 mmól) llß-acetoxi-9-fluor-17-metiltioandroszta-l,4,16-trién-3-ont oldunk 75,0 ml vízmentes diklór-metánban mágneses keverővei való keverés közben nitrogénatmoszférában. Amint a szteroid-származék feloldódik, 3,0 ml alliltiolt adunk hozzá, az elegyet szárazjeges acetonos fürdővel -78°C-ra hütjük, és 2,25 ml (18,0 mmól) bór-trifluoríd-dietil-nitrátot adunk hozzá. Az elegyet 6,5 óra hosszáig -78 °C-on tartjuk, majd további 0,75 ml (6,0 mmól) bór-trifluorid-dietiléterátot adunk hozzá. Összesen 23 óra hosszáig - 78 °C-on való reagáltatás után a reakcióelegyet 200 ml jéghideg 10%-os kálium-hidroxid-oldattal elegyítjük, és 4 x 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 2,6 g szilárd maradékot kapunk.

D) (/iß, 17$)-9~Fluor-ll-hidroxi-17-metiltio-}7- alliltio-androszta-1,4-dién-3-on.

2,6 g (1 lß,17ß)-9-fluor-l lß-acetoxi-17-metiltio- 17-alliltio-androszia-l,4-dién-3-ont oldunk 72,0 ml tetrahidrofurán és 36,0 ml metanol elegyében mágneses keverővel keverve nitrogénatmoszféra alatt. Hozzáadunk 9,0 ml 12%-os nátrium-hidroxidoldatot, és 1,5 óra szobahőmérsékleten végzett reagáltatás után az elegyet 200 ml vízbe öntjük. Utána az elegyet 3 x 180 ml kloroformmal extraháljuk.

Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A szilárd anyagot 50 ml forró etilacetáttal oldjuk, és átkristályosítjuk. Az első átkristályosítás 1,24 g kristályos szilárd anyagot eredményez. Az anyalúgból származó anyag etil-acetátból végzett második átkristályosítása további 607 mg terméket eredményez. A kristályokat egyesítve 1,847 g kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 283-285 °C.

Az elemanalízis eredményei a C23H31F02S2 öszszegképletre :

számított: C% 65,37; H% 7,39; F% 4,50; S% „15,17;

mért: C% 65,65; H% 7,40; F% 4,50; S%

15,19.

8. példa:

( i/ß,77a y~9~Fluor-17-(2-fluor~etiltio)-ll-hidroxi- 17-metiltio-androszta-l ,4~dién~3-on.

A) ( 1 l$,17a)-ll~Acetoxi-9'fluor-17-(2-fluor~etiI~ tio )-l 7-metiltio-androszta-1,4~dién-3~on.

0,65 g (5,1 mmól) 2-bróm-l-fluor-etán és 0,70 g (5,1 mmól) elporított kálium-karbonát 3,0 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyéhez 425 mg (1,0 mmól) 11 ß-acetoxi-9-fluor-17amerkapto-17ß-metiltio-androszta-1,4-dién-3-ont adunk, és szobahőmérsékleten argongáz alatt 45 percig keverjük. Az elegyet 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel rázzuk össze, és a szerves fázist vízzel

6