187551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás androsztén-17-ditioketálok előállítására
1 187 551 2 szerves oldószerben, például dimetil-formaidban, tetrahidrofuránban vagy benzolban játszatjuk le. Amint a példákban látható, egy IX általános képletű androsztén-17-tion előállítható in situ, és felhasználjuk a megfelelő X általános képletű vegyület előállítására - anélkül, hogy a 17-tiont előbb elkülönítenénk - III általános képletű vegyülettel reagáltatva. Az előbb leírt reakciókban a szteroid-reagens 11-hidroxilcsoportját védeni kell. A védőcsoportokra példaként acil-típusú csoportokat, például alkanoil-csoportokat, így acetil-csoportot említhetünk. A 11-hidroxilcsoport védésére és a védőcsoport eltávolítására szolgáló módszerek a szakterületen jól ismertek. A következő példák a találmány szerinti eljárás részleteit mutatják be. 1. példa: ( ll$,17$)-9-Fluor-ll-hidroxi-17-metiltio-17- ( 2,2,2 ,-trifluor-etiltio ) -androszta-1,4-dién-3-on. A ) 1 l$-Acetoxi-9-fluor-17a-merkapto-17$-metiltio-androszta-1,4-dién-3~on. 9,0 g 11 ß-acetoxi-9-fluor-17-metiItio-androsztal,4,16-trién-3-on 200 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát lehűtjük, és jeges fürdőben keverés közben 6,0 ml bór-trifluorid-dietil-éterátot adunk hozzá. Lassú áramban hidrogén-szulfid-gázt buborékoltatunk az oldatba körülbelül 3 óra hoszszáig, így a cím szerinti vegyület és a 11 ß-acetoxi-9- fluor-17-tioxo-androszta-1,4-dién-3-on keverékét kapjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket kloroformmal extrahálva különítjük el. A kloroformos oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva a fenti vegyületek keverékét kapjuk szilárd anyagként. Ezt szilikagélen kromatografálva elkülönítjük a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 182-186 °C, és a 11 ß-acetoxi-9-fluor-17-tioxo-androszta-1,4- dién-3-ont, amelynek olvadáspontja 157-168 °C. B) ( 11$,17$)-1 l-Acetoxi-9-fluor-17-metiltio-17- (2,2,2,-trifluor-etilíio)-androszta-1,4-dién-3-on. 700 mg kálium-karbonát 1,16 g (5,0 mmól) (trifluor-etil)-(trifluor-acetát)-tal és 3,0 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 425 mg (1 mmól) 1 lß-acetoxi-9-fluor-17amerkapto-17ß-metiltio-androszta-1,4-dién-3-ont adunk argongázatmoszférában. A reakcióelegyet 10 perc múlva 50 ml etil-acetát és 50 ml víz elegyével rázzuk össze, majd a szerves réteget elválasztjuk, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepárolva kristályos szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot minimális mennyiségű diklórmetánban oldjuk, és s2űrőtölcsérben 1,3 cm (1/2 inch) vastag szilikagélrétegre adszorbeáltatjuk, amelyet etil-acetát : hexán (1:1) eleggyel nedvesítve ülepítettünk a szűrőre. Utána külön-külön 3 x 75 ml etil-acetát : hexán (1 : 1) elegyet engedünk át a rétegen. Az 1. frakció tartalmazza az összes terméket a bázikus szennyezések és elszíneződés nélkül. A kitermelés 391 mg; Rf = 0,43 (etilacetát : hexán = 1 : 1); olvadáspont 182-184 °C. A mikroanalízis eredményei a C24H30F4O3S2 őszszegképletre ! számított: C% 56,90; H% 5,97; S% 12,66; F% 15,0; mért: C% 57,08; H% 5,97; S% 12,43; F% 14,80. C) (ß, 17$)-9-Fluor-11-hidroxi-17-metiltio-17-( 2,2,2 ,-trifluor-etiltio) -androszta-1,4-dién-3-on. 455 mg (0,898 mmól) (1 lß, 17ß)-l 1 -acetoxi-9- fluor-17-metiltio-17-(2,2,2,-trifluor-etiltio)androszta-l,4-dién-3-ont oldunk 10,0 ml tetrahidrofurán és 5,0 ml metanol elegyében argongázatmoszférában mágneses keverővei keverve. Hozzáadunk 0,5 ml 12%-os nátrium-hidroxid oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük. Utána az elegyet 50 ml etil-acetáttal és 50 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal rázzuk össze, a szerves fázist elválasztjuk, nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva habszerű anyagot kapunk. Ezt etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositva 316 mg kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 299-300 °C (bomlás). A mikroanalízis eredményei a c22h28f4o2s 2 öszszegképletre : számított: C% 56,88; H% 6,07; F% 16,36; S% 13,80; mért C% 57,00; H% 6,05; F% 16,10; S% 13,61. 2. példa: ( 11$, l7a)-17-(2-Amino-2-oxo-etiltio)-9-fluor-11- hidroxi-17-metiltio-androszta-1,4-dién-3-on. A) (11$, 17a)-ll-Acetoxi-17-(2-amino-2~oxo-etiI- tio )-9 fluor-17-metiltio-androszta-l ,4-dién-3-on. 0,50 g (5,35 mmól) 2-klór-acetamid és 0,70 g (5,1 mmól) elporított kálium-karbonát 3,0 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyéhez 425 mg (1,0 mmól) 11 ß-acetoxi-9-fluor-17amerkapto-17 ß-metiltio-androszta-1,4-dién-3-ont adunk, és szobahőmérsékleten argongáz alatt 1 óra hosszáig keverjük. Az elegyet 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel rázzuk össze, a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket 35 g szilikagéllel töltött oszlopon etil-acetát : hexán (3 : 1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 360 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositva 194-195 °C olvadáspontú kristályos anyagot kapunk. B) (1 l$,17a)-17-(2-Amino-2-oxo-etiltio)-9-fluorll-hidroxi-17-metiltio-androszta-1,4-dién-3-on. 305 mg (0,68 mmól) (llß,17a)-ll-acetoxi-17-(2- amino-2-oxo-etiltio)-9-fluor-17-metiltio-androsz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
