187551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás androsztén-17-ditioketálok előállítására
1 í 87 551 2 ta-l,4-dién-3-on 8 ml tetrahidrofuránnal és 4 m' metanollal készült oldatát 0,3 ml 3 n nátrium hidroxid oldattal elegyítjük, és szobahőmérsékleten argongáz alatt 1,5 óra hosszáig keverjük. Az ele gyet etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidrogén-szul fát-oldattal rázzuk össze, a szerves fázist telített nátrium-hidro-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 221 mg cím szerinti vegyületet kapunk kristályos szilárd anyagként. Ezt etil-acetát/hexán etegyből átkristályosítva 212 mg tiszta terméket kapunk szemcsés kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 290 °C (bomlás). Az elemanalízis eredményei a C22H30S203NF (439,62) összegképletre: számított: C% 60,11; H% 6,88; N% 3,19; S% 14,59; F% 4,32; mért: C% 59,98; H% 6,92; N% 3,16; S% 14,55; F% 4,32. 3. példa: ( 1 lfiJ7a)-17-( Ciano-metiitio ) -9-fluor- 11-hidroxi- 17-metiltio-androszta~l,4~dién~3~on. A) (7/ß,77aj-71-Acetoxi-17-(ciano-metiitio)-9- fluor-17-metiltio-androszta-l ,4-dién-3-on. 0,40 ml (6,23 mmól) klór-acetonitril és 0,70 j (5,1 mmól) elporított kálium-karbonát 3,0 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyéhez 425 mg (1,0 mmól) 11 ß-acetoxi-9-fluor-17-amerkapto-I7p-metiltio-androszta-l,4-dién-3-ont adunk, és szobahőmérsékleten argongáz alatt 30 percig keverjük. Az elegyet 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel összerázzuk, a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot körülbelül 5 g szilikagélből készített rétegen át szűrjük etil-acetát: hexán (1 : 1) eleggyel eluálva. Az eluálószer eldesztillálása és etil-acetát/ hexán elegyből végzett átkristályosítás után 436 mg tiszta cím szerinti vegyületet kapunk 194-195 °C olvadáspontú kristályos anyagként. Az elemanalízis eredményei a C24H 30^2 o3nf (463,64) összegképletre: számított: C% 62,17; H% 6,52; N% 3,02; S% 13,83; F% 4,10; mért: C% 62,00; H% 6,59; N% 2,93; S% 13,82; F% 4,09. . B) (ll$,17a)-17-(Ciano~metiltio)-9-fluor'llhidroxi'17-metiltio-androszta-l ,4-dién-3-on. 364 mg (0,79 mmól) (1 lß, 17a)-11-acetoxi-l (ciano-metiltio)-9-fluor-17-metiltio-androszta-1,4 dién-3-on 10 ml tetrahidrofuránnal és 5 ml méta nollal készített oldatához 0,4 ml 3 n nátrium-hidro xid-oldatot adunk, és szobahőmérsékleten argongáz alatt 30 percig keverjük. Az elegyet etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidroxid-oldattal rázzuk össze, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyers maradékot 5 g szilikagélen át szűrjük etilacetát : hexán (1 : 1) eleggyel eluálva. Az eluálószer eldesztillálása után 315 mg szilárd terméket kapunk. Ezt etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva 298 mg tiszta terméket kapunk szemcsés kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 202 °C (bomlás). Az elemanalízis eredményei a C22H28S202NF (421,60) összegképletre: számított: C% 62,68; H% 6,69; N% 3,32; S% 15,21; F% 4,51; mért: C% 62,67; H% 6,77; N% 3,20; S% 15,18; F% 4,46. 4. példa: ( 11 ß, 77ß)-9-Fluor-l 1 -hidroxi- 17-metiltio-17-(2- propmltio)-androszta-l,4-dién-3-on. A) (ll$,17$)-ll-Acetoxi~9-fluor-I7-metiltio-17- ( 2-propiniltio ) -androszla-1,4-dién-3-on. 425 mg (1,0 mmól) 11 ß-acetoxi-9-fluor-17a-merkapto-17ß-metiltio-androszta-1,4-dién-3-ont oldunk mágneses keverővei való keverés közben 15,0 ml dimetil-formamidban argonatmoszféra alatt. Utána hozzáadunk 1,7 ml (19,0 mmól) propargil-bromidot, majd ezt követően 425 mg elporított kálium-karbonátot. Szobahőmérsékleten való 45 perc reagáltatás után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 459 mg szilárd anyagot kapunk. B) (77ß, 17$)-9-Fluor-ll~hidroxi-17-meti!tio-I7- (2-propiniltio)-androszta-l,4-dién-3-on. 459 mg (1 lß,17ß)-ll-acetoxi-9-fluor-17-metiltio-17-(2-propiniltio)-androszta-1,4-dién-3-ont oldunk 24,0 ml tetrahidrofurán és 12,0 ml metanol elegyében mágneses keverővei való keverés közben argongáz alatt. Utána hozzáadunk 1,5 ml 12%-os nátrium-hidroxid-oldatot. Szobahőmérsékleten való 80 perc keverés után a reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük, vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepárolva 434 mg szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetát/hexán elegyből egyszer átkristályosítva 239 mg kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 291-292 °C. Az elemanalízis eredményei a C23H29S202F öszszegképletre : számított: C% 65,68; H% 6,95; S% 15,25; F% 4,52; mért: C% 65,54; H% 6,97; S% 15,23; F% 4,50. 5. példa: ( 77ß, 17$)-9-Fluor-1 l-hidroxi-17-metiltio-17-(2- Buteniltio)-androszta-l,4-dién-3-on. Aj (ll$,17ß)-]]~Acetoxi-9~fluor-ll~metiltio-17- (2-buteniltio)-androszta~l ,4-dién-3-on. 425 mg (1,0 mmól) 11 ß-acetoxi-9-fluor-17amerkapto-17ß-metiltio-androszta-1,4-dién-3-ont \ t iC 16 20 , 25 30 35 40 45 50 <5 60 55 4
