187521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált benzimidazolok előállítására
1 187 521 2 nedvességtartalomra szárítjuk, és 8 kg nátriumkarboximetilcellulózt, 2 kg talkumot és 1 kg magnézimsztearátot adunk hozzá. A granulátumot 200 mg-os, 8 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk. b) 30 mg aktív vegyületet tartalmazó kapszulák 300 g 5-Trifluormetil-2-[(4-metoxi-3-metil-2-piridil-metil)tio]-(lH)-benzimidazolt, 695 g mikrokristályos cellulózt és 5 g amorf szilíciumdioxidot finoman elporítunk, alaposan összekeverünk és a keveréket 4-es méretű kemény zselatinkapszulába töltjük. c) 30 mg aktív vegyületet tartalmazó kapszulák 300 g 5-Trifluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)szulfinil]-(lH)-benzimidazoI, 695 g mikrokristályos cellulózt és 5 g amorf szilíciumdioxidot finoman elporítunk, alaposan összekeverünk, és a keveréket 4-es méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük. Farmakológiai vizsgálatok A szubsztituált benzimidazolok által a gyomorra kifejtett védőhatást és gyomorkiválasztás-inhibiáló hatást a Shay patkánymodellt alkalmazó teszttel demonstráljuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknél az alkalmazott vizsgálati módszer az ismertekhez képest sokkal jobb, gyomorvédő és gyomorkiválasztás inhibiáló hatást eredményezett. A teszt során vizsgált anyagokat sorszámmal jellemezzük, és e sorszámok jelentését a következő táblázatban adjuk meg: Sorszám Vegyület 1 Omeprazole* (INN, 4 255 431 és 4 337 257 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások) 2 5-T rifluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)szulfinil]-( 1 H)-benzimidazol 3 5-Trifluormetil-2-[(4-metoxi-3-metil-2- piridilmetil)szulfinil]-( 1 H)-benzimidazol 4 5-T rifluormetil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetiI-2-piridilmetil)szulfiniI]-( 1 H)-benzimidazol 5 4-Metil-2-[(2-piridilmetil)tio]-( 1H)benzimidazol (4 045 564 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 6 5-T rifluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)tio]-( 1 H)-benzimidazol 7 5-Trifluormetil-2-[(4-metoxi-3-metil-2- piridilmetil)tio]-( 1 H)-benzimidazol 8 4-T rifluormetil-2-[(4-metoxi-3-metil-2- piridilmetil)tio]-( 1 H)-benzimidazol * Omeprazole = 5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5- dimetil-2-piridilmetil)szulfinil-( 1 H)-benzimidazol A következő táblázat a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek pylorus kötés és 100 mg/kg acetilszalicilsav adagolás hatására előidézett gyomorfekély-képződésre (4 óra, ún. Shay patkányok) és patkányok gyomorkiválasztásának inhibiálására 4 óra alatt kifejtett hatását tünteti fel: 5 10 15 20 25 30 35 Sorszám Dózis (mg/kg) p. o. Gyomorra kifejtett védőhatás (patkány) Gyomorkiválasztás (patkány) fekély-index (ED2S +) ED50 +) Inhibiálás ED25 +) ED50 +) csökkentés (%) [mg/kg, p. o.] a HC1 kiválasztás %-ában [mg/kg, p. o.] 0,1 + 1 5 0,3 12 0,9 2,3 9 1 1,0 27 15 >3,0 3,0 58 22 0,1 6 0 0,3 29 0,24 0,45 18 2 1,0 88 60 0,35 0,75 3,0 100 84 0,3 25 40 3 1,0 98 0,3 0,45 88 <0,3 0,4 10,0 100 92 0,1 1 + 5 0,3 30 0,24 0,55 10 4 1,0 69 50 0,48 1,0 3,0 89 75 10,0 5 0 5 30,0 51 16,0 30,0 0 >100 100,0 61 15 8
