187521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált benzimidazolok előállítására
1 187 521 2 Gyomorra kifejtett Gyoniorkiválasztás védőhatás (patkány) (patkány) Sorszám Dózis (mg/kg) p. 0. fekély-index (ED 2 s +)ED50 +) Inhibiálás ED25 + ) EDS0 + ) csökkentés (%) [mg/kg, p. 0.] a HC1 kiválasztás %-ában [mg/kg, p. 0.] 6 1,0 27 1,0 1,4 15 1,2 2,0 3,0 97 70 7 0,3 30 <0,3 0,5 26 0,3 0,5 1,0 . 94 85 8 1,0 50 <<1,0 1,0 12 1,5 3,0 3,0 63 50 * ED25 és EDS0 (logaritmikus interpolálás) = az a dózis, amely kezelt patkányoknál a gyomorfekély-indexét és HCl-kiválasztását a kontroll csoport állataihoz képest 25, ill. 50%-kal csökkenti. A fekély előidéző hatást ún. Shay patkányokat (180-200 g-os nőstény állatok, 4 állat/ketrec, magas rácson) használó módszerrel vizsgáltuk. A 24 órán át lekötött állatokat (dietil-éter altatás alatt 25 végzett) pylorus kötéssel és 100 mg/10 ml/kg acetilszalicilsav orális adagolással fekély előidézésnek tettük ki. A vizsgált anyagokat orálisan 10 (ml/kg) adagoltuk 1 órával pylorus kötés előtt. A sebet Michel-féle kapcsokkal zártuk le. 4 nappal ezután az állatokat éteres altatás alatt atlas-diszlokációval leöltük és gyomrukat kivettük. A gyomrot longitudinális irányban felnyitottuk, majd egy parafalemezre rögzítettük. A kiválaszott gyomornedv mennyiségének és sósavtartalmának (nátriumhidroxidoldattal végzett titrálás útján) meghatározása után a jelenlévő fekélyek számát és méretét (átmérőjét) sztereo-mikroszkóppal, 10-szeres nagyítás mellett határoztuk meg. A fekélyek számának és az alábbi táblázat mérőszáma szerinti szorzata szolgál egyedi fekély-indexként. Mérőszám nincs fekély 0 fekély-átmérő 0,l-l,4jmm 1 1.5- 2,4mm 2 2.5- 3,4mm 3 3.5- 4,4mm 4 . 4.5- 5,4mm 5 5,5mm 6 A kezelt állatcsoportok átlagos fekély-indexének a kontroli-állatcsoport fekély-indexéhez (100%) mért csökkenése mértéke a fekély. A kezelt állatok átlagos fekély-indexének a kontroll állatok fekély-indexéhez (100%) mért csökkenése a fekélyképződés elleni hatás mértéke. Az ED25 és ED50 értékek azt a dózist jelentik, amelyek az átlagos fekély-indexet és gyomorkiválasztást 25, ill. 50%-kal csökkentik. Toxicitás Valamennyi vizsgált vegyület elviselhető dózisa (dózis tolerata) > 1000 mg/kg (p. o.). Szabadalmi igénypontok 1, Eljárás I általános képletű - mely képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és n jelentése 0 vagy 1 -szubsztituált benzimidazolok és sóik előállítására, 3° azzal jellemezve, hogy olyan I általános képletü vegyületek előállítása céljából, melyek képletében n értéke 0: a) valamely II általános képletű merkaptobenzimidazolt vagy sóját egy III általános képletű piko-35 lin-származékkal vagy sójával reagáltatunk; vagy b) valamely IV általános képletű benzimidazolt egy V általános képletű merkaptopikolinnal; vagy c) valamely VI általános képletü o-feniléndiamint egy VII általános képletű vegyülettel reagálta-40 tunk, és kívánt esetben n = 1 jelentésnek megfelelő I általános képletű vegyületek előállítása céljából az a), b) vagy c) eljárás szerint nyert VIII általános képletű 2-benzimidazolil-2-pikolil-szulfidot oxidáljuk és/ 45 vagy a nyert szabad bázist sójává vagy a nyert sót a szabad bázissá alakítjuk át vagy olyan I általános képletű vegyületek előállítása céljából, melyek képletében n értéke 1; d) valamely IX általános képletü benzimidazolt 50 egy X általános képletü piridin-származéklkal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott terméket sójává alakítjuk át, mimellett Z, Z' és Z" jelentése alkalmas kilépő csoport, M jelentése alkálifém- (Li, NA vagy 55 K) atom és R1, R2 jelentése a fenti. 2, Az 1, igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű szubsztituált benzimídazol-származékok és sóik előállítására - melyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, 60 R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és n jelentése 0 - azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű merkaptobenzimidazolt egy III általános képletü pikolin-származékkal reagáltatunk, vagy valamely IV általános képletű benzimig5 dazolt egy V általános képletű merkaptopikolinnal 9
