187521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált benzimidazolok előállítására
1 . 187 521 2 hidroximetil-4-metoxi-3,5-dimetilpiridin tionilkloriddal végzett reagáltatása útján. A 2-hidroximetil-4-metoxipíridint és 2-hidroximetil-4-metoxí-3-metilpiridint O. E. Schulz és S. Fedders (Arch. Pharm. (Weinheim) 310. köt., 128. old. 1977) szerint állítjuk elő. A 2,3-dimetil-4- nitropiridin-N-oxid kiindulási vegyületet H. C. Brown - S. Johnson és H. Podall (J. Am. Chem. Soc. 76. köt., 5556 old., 1954) szerint állítjuk elő. 12. példa 2~Hidroximetil~4-metoxi~3,5-dimetil-piridinhidroklorid 18 g 2,3,5-Trimetilpiridint (F. Bohlmann, A. Englisch, H. Sander és W. Weise, Chem. Ber. 88. köt. 1831. old., 1955) és 17 g 30%-os hidrogénperoxidot 80 ml jégecetben 2,5 órán át 100 °C-on melegítünk. Ezután további 10 ml 30%-os hidrogénperoxidot adunk hozzá, és az elegyet 100 °C-on tartjuk, további 8 órán át. A reakcióelegyet ezután vákuumban fele térfogatára pároljuk be. Ha az oldat már peroxidmentes, a maradék oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. 19,2 g (95%) 2,3,5-trimetilpiridin-N-oxidot kapunk, melynek fp.-ja 95-98°C (1,3 Pa). Ennek a vegyületnek 5,0 g-ját szobahőmérsékleten 7 ml füstölgő salétromsavban és 7 ml koncentrált kénsavban oldunk. Ezt az elegyet 18 órán át 40 °C-on melegítjük, majd jeges vízbe öntjük. Koncentrált nátriumhidroxid oldattal hűtés közben meglúgosítjuk. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A nyert nyers 2,3,5-trimetil-4-nitropiridin-N-oxidot további tisztítás nélkül 20 ml száraz metanolban oldjuk. 4,7 ml 30%-os nátriummetoxid oldatot adunk hozzá és az elegyet 12 órán át 50 °C-on melegítjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist besűrítjük és a képződött olajat (nyers 4-metoxi-2,3,5-trimetílpiridin-N-oxid) 20 ml forró (100 °C- os) ecetsavanhidridbe öntjük. Az elegyet egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután vákuumban bepároljuk és további tisztítás nélkül 20 ml 10%-os vizes sósavoldatban oldjuk. Az oldatot 2,5 órán át 50 °C-on keverjük, ezután vákuumban fele térfogatára pároljuk be. A maradék oldatot ezután káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban besűrítjük. Az olajos maradékot 50 ml etil-metil-ketonban oldjuk. A címben jelzett vegyület teljes kicsapása céljából éteres sósavoldatot adunk hozzá. A csapadékot dioxán-izopropanol oldószerelegyből átkrístályosítjuk. A címben jelzett (126 °c op.-ú) vegyület 3,1 g-ját nyerjük. 13. példa 5-Trifluormetil~2-[ ( 4-metoxi-2~piridilmetil) tio j~ -( 1H )-benzimidazol-dihidroklorid 2,06 g (10,6 mmól) 2-klórmetil-4-metoxipiridinhidroklorid 20 ml izopropanollal készült forró oldatát 19 ml izopropanolban oldott 2,25 g (10,3 mmól) 5-trifluor-metil-2-merkapto-benzimidazolhoz adjuk, és az elegyet 100 °C-on 4 órán át keverjük. Jégfürdőben végzett hűtéssel 4,21 g (99%) 195-197 °C (bomlik) 5-trifluormetil-2-((4-metoxi-2- piridilmetil)tio]-( 1 H)-benzimidazol-dihidrokloridot kapunk. A dihidroklorid 4,66 g-jának (11,3 mmól) 13 ml vízzel készült oldatát aktívszénnel kezeljük, 17 ml kevés izopropanolt tartalmazó 2N káliumkarbonát oldat lassú hozzáadására 3,7 g (96%) szabad bázis csapódik ki, melynek op.-ja 182-184 °C. 14. példa 5-Trifluormetil-2~[ ( 4-metoxi-2-piridilmetil) -szulfiniI]-( 1H) 'benzimidazol 600 ml 1,5%-os vizes nátriumhipokloritoldatot 3 perc alatt 16,2 g (0,048 mól) 960 ml etilacetátban oldott 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)tio]-(lH)-benzimidazolhoz adunk. Ezután az elegyet további 2 percig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és 100 ml desztillált vízzel mossuk. A vizes fázis pH-ját jégecet hozzáadásával 7 8-ra állítjuk be, majd háromszor etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk és az egyesített szerves fázisokat csupán 100 ml térfogatra pároljuk be, majd jégfürdőben lehűtjük. A kivált csapadékot az oldatból szívatással leszűrjük és hideg etilacetáttal mossuk. Kitermelés: 13,2 g 166 °C op-ú (bomlik) anyag. 15. példa 5-Trifiuormetil-2~[ ( 4-metoxi-2-piridilmeiil)~s2ulfinil]~( 1H)-benzimidazol 20,0 g (0,092 mól) 5-trifluormetil-2-merkaptobenzimidazol és 13,1 g (0,092 mól) metiljodid 200 ml etanollal készült szuszpenzióját 3 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 17,5 g (82%) 145-146 °C op.-ú 5-trifluormetil-2-metiltiobenzimidazolt kapunk. 3,0 g (0,013 mól) 5-trifluormetil-2-metiltio-benzimidazol 50 ml metilénkloriddal készült, —20 °C-ra hűtött szuszpenziójához 2,6 g (0,013 mól) kereskedelemben kapható 85%-os m-klórperoxibenzoesavat adunk cseppenként, 30 perc alatt. Az elegyet ezután további 60 percig keverjük, majd kétszer, egyenként 20 ml vizes káliumkarbonát oldattal extraháljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a szilárd maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 1,8 g 5-(rifluormetil-2-metilszulfinil-benzimidazoIt kapunk, melynek op.-ja 135 °C. E vegyület n-butil-lítiummal végzett deprotonizálása és száraz benzolban, 2-klór-4- metoxipiridinnel végzett reagáltatásával a címben jelzett, 166 °C op-ú (bomlik) vegyületet kapjuk meg. 5 '0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
