187521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált benzimidazolok előállítására
1 187 521 2 pással vagy az oldószer elpárologtatásával izoláljuk. A nyert sót szabad vegyületté bázisokkal vagy savakkal, például vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal vagy híg sósavval végzett kezelés útján 5 alakíthatjuk. A szabad vegyületek viszont sóikká alakíthatók. Ezen az úton a vegyületek tisztíthatok vagy farmakológiailag el nem fogadható sóik farmakológiailag elviselhető sóikká alakíthatók át. A találmány szerinti eljárással előállított szulf- . öxidok optikailag aktiv vegyületek. Ily ötödön a találmány mind azenantiomerek, mind azok elegye és a racemátok előállítására is vonatkozik. Az enantiomerek szakember számára ismert módon, pl. a megfelelő diasztereo izomerek előállítása és 15 elválasztása útján szeparálhatók. Az enantiomerek asszimetrikus szintézissel is előállíthatok. A II—VII és IX-X általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy ismert útmutatásokkal analóg 2Q módon állíthatók elő. így például egy II általános képletű vegyület úgy állítható elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet (E. Pouterman és A. Girardet, Helvet. Chim. Acta 30. köt., 107. old., 1947) széndiszulfiddal reagáltatjuk. A III általános képletű vegyületek O. E. Schulz és S. Fedders, Arch. Pharm. (Weinheim) 310. köt., 128-136. oldal., 1977 szerint nyerhetők. A IX általános képletű vegyületek például a II általános képletű vegyületekböl állíthatók elő metilezéssel, oxidációval, és ezt követő, alkálifémalkilá- 30 tokkal vagy -alkanolátokkal végzett deprotonizálással. A X általános képletű vegyületeket Z. Talik (Roczniki Chem. 35. köt., 475. old., 1961) szerint állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás körébe tartozik 3j olyan I általános képletű szubsztituált benzimidazolok és sóik előállítására, melyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és n jelentése 0. Ez az eljárás abban áll, hogy valamely II általános 40 képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel vagy valamely IV általános képletű vegyületet egy V általános képletű vegyülettel, vagy valamely VI általános képletű vegyületet egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatunk és kívánt esetben a 45 nyert terméket sójává alakítjuk át. A találmány szerinti eljárás körébe tartozik továbbá olyan I általános képletű szubsztituált benzimidazolok és sóik előállítása, melyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom 50 vagy metilcsoport, és n jelentése 1. Ez az eljárás abban áll, hogy valamely VIII általános képletű vegyületet oxidálunk vagy valamely IX általános képletű vegyületet egy X általános képletű vegyülettel reagáltatunk és kívánt esetben a nyert termé- 55 két sójává alakítjuk át. Az előnyös eljárás a szubsztituált benzimidazolok előállítására a II általános képletű vegyületek III általános képletű vegyületekkel végzett reakciója, majd adott esetben a képződött VIII általános 60 képletű szulfidok ezt követő oxidálása. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a: 4-trifluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)tio](lH)-benzimidazol, 4-trifluormetil-2-[(4-metoxi-3- 65 metil-2-piridil-metil)tio]-( 1 H)-benzimidazol, 4- trifluormetil-2-[(4-metoxi-5-metil-2-piridilmetil)tio]-(lH)-benzimidazol, 4-trifluormetil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil)tio]-(lH)-benzimidazol, 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)tio]( 1 H)-benzimidazol, 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-3- metil-2-piridilmetil)tio]-( 1 H)-benzimidazol, 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-5-metil-2-piridilmetil)tio](IH)-benzimidazo és 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi- 3,5=dimetil4-piridilmetil)“tioHlH)»benzimidazei, 4-trlflu0rmetib24(4»metoxi4-pirldÍlfflitli>szulfihilK 1 H)-benzimidazol, 44fifluoFmetil-2-[(4-metoxí-3-metil-2-piridilmetil)szulfínil]-( 1 H)-benzimidazol, 4-trifluormetil-2-[(4-metoxi-5-metil-2-piridilmetil)-szulfinil]-(lH)-benzimidazol, 4-trifluormetil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil)-szulfinil]-(lH)-benzimidazol, 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)-szulfinil]-( 1 H)-benzimidazol, 5- trifluormetil-2-[(4-metoxi-3-metil-2-piridilmetil)szulfinil]-( 1 H)-benzimidazol, 5-trifluormetil-2-[(4- metoxi-5-metil-2-piridilmetil)szulfinil]-( 1 H)-benzimidazol és 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil)szulfinil]-(lH)-benzimidazol és sóik. Különösen előnyös vegyületek az 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-3-metil-2-piridilmetil)tio]-(lH)-benzimidazol és az 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)szulfinil]-(lH)-benzimidazol, valamint farmakológiailag elfogadható sóik. Az imidazol gyűrű tautomeriája következtében a benzimidazol 4- és 5-helyzetű szubsztituációja azonos a 7- illetve 6-helyzetü szubsztituációval. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás részleteit szemléltetik, annak korlátozása nélkül. A példák szövegében az op. rövidítés jelentése olvadáspont, az fp. rövidítés jelentése forráspont, az „éter” kifejezés alatt dietiléter értendő. /. példa 4-Trifluormetil-2-[ (4-metoxi-2-piridilmetil)szulfinilJ-(1H) -benzimidazol 2,3 g 85%-os, 30 ml metilénkloridban oldott, kereskedelmi m-klórperoxibenzoesavat cseppenként 3,0 g (0,0088 mól) 4-trifluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)tio]-(lH)-benzimidazol 50 ml metilénkloriddal készült, -30 °C-ra hűtött oldatához adunk 45 perc alatt. Az elegyet ezután további 60 percig keverjük és a hőmérsékletet közben 0 °C-ra engedjük emelkedni. 30 ml telített vizes nátriumkarbonát oldattal végzett mosás után a reakcióelegyet nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A szilárd maradékot egymás után izopropanolból és acetonitrilből kristályosítjuk át. Kitermelés: 1,6 g 150-151 °C op.-ú anyag. 2. példa 5- Trifluormetil-2-f ( 4-metoxi-2-piridilmetil)szulfinil]-( IH) -benzimidazol A címben jelzett 166 °C op.-ú (bomlik, izopropanolból kétszer átkristályosított) anyag 0,1 g-ját nyerjük, az 1. példában leírttal analóg módon, úgy, hogy 0,3 g (0,92 mól) 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-4
