187521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált benzimidazolok előállítására
1 2 187 521 juk át, mimellett Z, Z' és Z" jelentése alkalmas - kilépő csoport, M jelentése alkálifém- (Li, Na Vájj>y K) atom és R1, R2 jelentése a fenti. Az olyan I általános képletű vegyületek lehetséges sói, melyekben n jelentése 0, mind savaddíciós 5 sók. Megemlíthetők különösen a galenikusan általában használt szervetlen és szerves savak farmakológiailag elviselhető sói. A találmány szerinti eljárással iparí léptékben kezdetileg nyert, farmakológiailag el nem viselhető sókat szakember előtt is- 10 mert eljárással farmakológiailag elviselhető sóikká alakítjuk át. Ilyen, farmakológiailag elviselhető sók vízben oldódó vagy vízben nem oldódó sók, mint hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, foszfátok, nitrátok, szulfátok, acetátok, citrátok, glükonátok, hibenzátok [2-(4-hidroxi-benzoil)benzoátok], fendizoátok (o-[(2'-hidroxi-4-bifenilil)karbonilj-benzoátok), butirátok, szulfoszalicilátok, maleátok, laurátok, maleátok, fumarátok, szűkeinátok, oxalátok, íartarátok, amzonátok (4,4'-diaminosztilbén-2,2'-diszulfonátok), embonátok [4,4'metilén-bisz(3-hidroxi-2-naftoátok)], metembonátok [4,4'-metilén-bisz(3-metoxi-2-naftoátok)], sztearátok, tozílátok (p-toluolszulfonátok), 2-hidroxi-. 3-naftoátok, 3-hidroxi-2-naftoátok és mezilátok 25 (metánszulfonátok). Az olyan I általános képletű vegyületek, melyekben n jelentése 1 (szulfoxidok) szintén a fentnevezett savaddíciós sókká alakíthatók. Ezek a sók vizes oldatban azonban nem olyan stabilak, mint a 3 szulfidok sói. Másfelől a szulfoxidok a megfelelő deprotonizáló szerekkel, mint szervetlen vagy szerves bázisokkal végzett reakció útján bázíkus sóikká alakíthatók át. Szakember számára ismert, hogy milyen Z, Z' és 35 Z" kilépő csoportok alkalmasak. Említésre méltó alkalmas Z, Z' és Z" csoportok például a halogénatomok, különösen a klóratom vagy észterezéssel (pl. p-toluol-szulfonsavas észterezéssel) aktivált hidroxilcsoportok. M' fématom ekvivalens lehet 40 valamely alkálifáém (Li, Na vagy K) atom vagy valamely alkáliföldfém (pl. Mg) atom, amely halogénatommal van szubsztituálva (pl. Br atommal; Grignard reagens) vagy bármely adott esetben szubsztituált fématom, amely szerves fémvegyüle- 45 tek szubsztitúciós reakciójában ugyanúgy reagál, mint a fentemlített fématom. A II általános képletű vegyületek III általános képletű vegyületekkel történő reakciója önmagában ismert módon, előnyösen poláros oldószerben 50 (mint metanolban, dimetilszulfoxidban, acetonban, dimetilformamidban vagy acetonítrilben) víz hozzáadása vagy távolléte mellett hajtható végre. Például valamely proton-akceptor jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas proton-akceptorok az al- 55 kálifémhidroxidok, mint nátriumhidroxid, alkálifémkarbonátok, mint káliumkarbonát, és tercier aminok, mint piridin, trietilamin vagy etil-diizopropilamin. Alternatív módon a reakció protonakceptor nélkül is végrehajtható. Ilyenkor - a kiindu- 60 lási vegyületektől függően - adott esetben először a savaddíciós sót nyerjük. A reakcióhőmérséklet 0 °C és 150 "C között lehet, előnyösen 50 °C és 100 °C között, különösen előnyösen az oldószer forráspontján van. 65 A II és III általános képletű vegyületek reakciójánál alkalmazott reakciókörülmények közöttihez hásonló körülmények között végezzük a IV és V általános képletű vegyületek reagáltatását is önmagában ismert módon. A VI és VII általános képletű vegyületek reakcióját poláros, adott esetben víztartalmú oldószerben, erős savak, pl. sósav jelenlétében, különösen a használt oldószer forráshőmérsékletén hajtjuk végre. A VIII általános képletű szulfidok oxidálását önmagában ismert módon és szakember számára szulfidok szulfoxidokká oxidálása kapcsán ismert körülmények között ([lásd: J. Drabowicz és M. Mikolajjczyk, Organic preparations and procedures int. 14. köt. 1-2 sz. 45-48. old. (1982)] végezzük. Lehetséges oxidálószer a szulfidok oxidálására általában használt valamennyi oxidálószer, különösen a peroxísavak, mint például a peroxiecetsav, trifluorperoxiecetsav, 3,5-dinitroperoxibenzoesav, peroximaleinsav vagy előnyösen az m-klórperoxibenzoesav. A reakciót előnyösen iners oldószer, például aromás vagy klórozott szénhidrogén, mint benzol, toluol, metilénklorid vagy kloroform jelenlétében végezzük. A reakcióhőmérséklet - 70 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, de előnyösen (az oxidálószer reakcióképességétől és a hígítás fokától függően) - 30 °C és +20 °C között van. Szintén igen előnyösnek bizonyult a halogénekkel vagy hipohalogenitekkel (pl. vizes nátriumhipoklorit oldattal) végzett oxidáció, melyet előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtunk végre. A IX általános képletű vegyületek reakcióját a X általános képletű vegyületekkel előnyösen iners oldószerben - általában az enolát ionok alkilezö szerekkel végzett reakciójánál használt iners oldószerben - végezzük. Alkalmas oldószerek e célra az aromás oldószerek, mint a benzol és toluol. Az itt alkalmazott reakcióhőmérséklet általában (az M alkálifématom és a kilépő Z csoport minőségétől függően) 0 °C és 120 °C között van. így például abban az esetben, ha M jelentése Li-(lítium-) atom és Z jelentése Cl-(Klór-) atom, akkor előnyös a reakciót a benzol forráspontján (80 °C) végezni. A XI általános képletű vegyületek XII általános képletű vegyületekkel történő reagáltatását önmagában ismert módon, és szakember számára szerves fémvegyületek előállítására ismert körülmények között hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a kiindulási anyagok minőségétől és a reakciókörülményektől függően szabad alakjukban vagy sóik formájában nyerjük. A sókat úgy nyerjük, hogy a szabad vegyületet alkalmas olyan oldószerben, például valamely klórozott szénhidrogénben, mint metilénkloridban vagy kloroformban vagy kis molekulasúlyú alifás alkoholban (etanolban vagy izopropanolban) oldjuk, amely a kívánt mennyiségű savat vagy bázist tartalmazza vagy amelyhez - szükség esetén pontosan számított sztöchiometriai mennyiségű - savat vagy bázist adunk utólag. A sókat szűréssel, többszöri vagy egyszeri kicsa-3
