187480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-kinolil)-2-(4-piperidil)-etanol és 1-(4-kinolil)-3-(4-piperidil) propanol származékai, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 480 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új vegyületek és sóik, hatóanyagként ezeket tártál-, mazó, valamint hatóanyagként (I') általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben X jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, R jelentése hidrogénatom, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkií- vagy fenilcsoport, R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l—3 szénatomos alkil)csoport, n értéke 1 vagy 2. Az (I*) általános képletben X jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport. Az (I) általános képletű vegyület molekulája egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaz (a hidroxilcsoportot hordozó szénatomot), ebben az esetben az X, R, Rj és n megadott jelentésénél egy racém és két enantiomer vegyület létezhet, amelyek az (I) síkbeli általános képletnek felel meg. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények aktív anyagként éppen úgy tartalmazhatják az (I') általános képletnek megfelelő vegyületek sztereoizomeijeinek keverékét, mint egy (I') általános képletnek megfelelő tiszta izomert. Ismertek az (I') általános képletű vegyületek. (M. Heidelberger és W. A. Jacobs, J. Am. Chem, Soc., 44, 1098-1107 (1922); 330, 813 sz. német szabadalom), amelyek valószínűleg izomérek keverékei, és amelyben X' hidrogén-atom, metoxi- vagy etoxi-csoport, R, hidrogén-atom, metil- vagy etil-csoport, Rj etil- vagy vinil-csoport, de mind ez ideig nem történt említés ezeknek a vegyületeknek a terápiás alkalmazásáról vagy farmakológiai tulajdonságairól. G. S. Dawes szerint (Brit. J. Pharmacol, 1946, 1, 90-111) az (A) képletű vegyület hatással van az izolált nyúlfulkagylónak indukciós tekercs által kiváltott elektromos ingerlésekre adott válaszkészségére, de a szerzők által a fenti vegyületekre megadott molekulasúly (391) nem vág egybe a képlettel, így kétséges, vajon mi is a vizsgált vegyület valódi szerkezete. A jelen találmány kidolgozása keretében arra jöttünk rá, hogy az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek alapján gyógyszerkészítmények aktív alkotórészeként használhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű ketonok redukciójával lehet előállítani, ahol a (II) képletben X, R, R„ és n az (I) általános képletnél megadott jelentésűek. Ennek a redukciónak a végrehajtásához olyan, önmagában ismert eljárások használhatók, amelyek alkalmasak a ketonok alkoholokká átalakításához. Minden esetben alkalmazható, előnyös módszer a redukáló fémhidridek alkalmazása redukálószerként. Ilyen fémhidridek találhatók a következő irodalmi helyen: „Complex hydrides and related reducing agents in organic synthesis” (Andor Hajos, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, Oxford, New York, 1979). A legáltalánosabb redukálószerek között említhetők az alkálifémek bórhidridjei, mint a nátrium-bórhidrid és a kálium-bórhidrid, amelyek szobahőmérsékleten használhatók alkanolokban (pl. metanolban vagy etanolban), alkanol-víz keverékekben vagy tetrahidrofuránban; a lítium-alumínium-hidrid, amely semleges oldószerben, mint pl. dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy szénhidrogénekben használható 0 ’C és az adott oldószer forráspontja közti hőmérsékleten. A (II) általános képletű ketonok redukciójával racém vegyület keletkezik. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, alkil- vagy fenilalkil-csoport, alkilezőszer hatásának kitéve is elkészíthetők az olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületek bői, amelyekben R, hidrogénatom. Ilyen alkilezőszerek az R, Hal képletű halogenidek, az (Rj)2S04 képletű szulfátok vagy az R'S03R,' képletű alkilszulfonátok, amelyekben Rj jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy fenil-(l—3 szénatomos)-alkil csoport és R# jelentése alkil-csoport. A reakció az „A” reakcióvázlatban látható, alkilezöszerként halogenidet alkalmazva. Az alkilezőszer reakciója azokkal az (1) általános képletű vegyületekkel, amelyekben R, = H, önmagában ismert módszerekkel történik. A művelet előnyösen szerves vagy ásványi bázisok (pl. nátrium- vagy kálium-karbonát) jelenlétében, közömbös oldószerben, pl. dimetil-formamidban megy végbe. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R, metilcsoport, előállításának érdekes változata, amikor a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben R, = H, formaldehiddel kezelnek redukálószer jelenlétében (lásd a korábban idézett „Complex hydrides and related reducing agents in organic syntheses” című munkát). Redukálószerként előnyösek a bórhidridek, mint pl. a nátriumvagy kálium-bórhidrid, vagy nátrium-cianobórhidrid, közömbös oldószerben, pl. valamilyen alkanolban vagy víz és valamilyen alkanol keverékében, szobahőmérséklet és az adott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatva az eljárást. A szabad bázis formájában levő (I) általános képletű vegyületeket át lehet alakítani ásványi vagy szerves savak hozzáadásával, a megfelelő oldószerben. A (II) általános képletű ketonok, amelyekben R, jelentése hidrogénatom, általában a (III) általános képletű kinolin-4-karbonsav észterek és a (IV) általános képletű (4-piperidil)-alkilkarbonsav-észterek kondenzációjával, majd az- így nyert (V) általános képletű vegyületek hidrolízisével és dekarboxilezésével készíthetők. A folyamatot a C reakcióvázlat szemlélteti. A (III), (IV) és (V) általános képletekben X, Y, R és n az (I) általános képletnél megadott jelentésű, R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, pl. metil- vagy etil-csoport, B jelentése amino-csoportot védő csoport, amely vízmentes alkálikus közegben stabil, viszont savas közegben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
