187480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-kinolil)-2-(4-piperidil)-etanol és 1-(4-kinolil)-3-(4-piperidil) propanol származékai, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
eltávolítható. Ilyen védőcsoportokat ír le R. A. Boissonas (Advances in Organic Chemistry 5,159 o., Interscience /1963/). Előnyösen használható a benzoil-csoport (— B=—CO—C6H5) vagy a benziloxikarbonil csoport (—B=—CO—O—CH2—C6H5). A kondenzációs reakció (C reakcióvázlat, a) reakció) kivitelezése önmagában ismert módon történik (The aceto-acetic ester condensation, C. R. Hauser és munkatársai: Organic Reactions, 1. kötet, 266. o., Wiley and Sons, 1942). A művelet előnyösen egy bázis, elsősorban alkoholát, mint pl. kálium-tercbutilát, vagy egy fém-hidrid (pl. nátrium- vagy kálium-hidrid) jelenlétében, közömbös oldószerben, úgymint valamilyen szénhidrogénben vagy más aprotikus oldószerben (pl. tetrahidrofuránban), 0 'C és az alkalmazott oldószer forráspontja közti hőmérsékleten megy végbe. A hidrolízises reakció (C reakcióvázlat, b) reakció) is önmagában ismert módon történik („Cleavage of ß-keto-esters”, R. B. Wagner és H. D. Zook: Synthetic Organic Chemistry, 327. o., Wiley and Sons, 1953). A leginkább használt módszer az (V) általános képletű vegyület hevítése forráspontján valamely sav, pl. sósav vagy kénsav vizes oldatában. Azok a (II) általános képletű ketonok, amelyekben Rj jelentése nem hidrogénatom, olyan (II) általános képletű ketonok alkilezőszeres kezelésével állíthatók elő, amelyekben R, jelentése hidrogénatom. Ez az alkilezés ugyanolyan körülmények között megy végbe, mint azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a korábban ismertetett alkilezése, amelyekben Rx jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. A példákban a szintetizált vegyületek hidroxilcsoportot hordozó szénatomjának abszolút konfigurációját J. A. Dale és H. S. Mosher módszerével határozták meg. 1. Példa Racém l-(2-fenil-4-kinolil)-2-(4-piperidil)-etartól. 6 g nátrium-bórhidridet szobahőmérsékleten 20 perc alatt 500 ml metanolban oldott 16 g 1 -(2-fenil- 4-kinolil)-2-(4-piperidil)-etanon-dihidrokloridhoz adagolunk. Szobahőmérsékleten további két órán át reagáltatunk, majd 350 ml vizet adunk az elegyhez, és a metanolt csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. Az így nyert vizes szuszpenziót dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A 13 g így nyert anyagot petroléterből átkristályosítjuk. 9 g racém 1 -(2-fenil-4-kinolil)-2-(4-piperidil)-etanolt nyerünk, amely 147 *C-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 50 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 21,2 g metil-(2-fenil-kinolin)-4-karboxilátot gyorsan hozzáadunk 27,5 g kálium-tercbutilát 215 ml száraz tetrahidrofuránnal képzett szuszpenziójához, nitrogén-atmoszférába helyezzük és lehűtjük 0 *C-ra. A hőmérsékletet állandóan + 10 "C alatt tartva, 80 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 22,1 g etil-(lbenzoil-4-piperidil)-acetátot adunk az elegyhez lassan, 2 órás időtartam alatt. A reakciókeveréket 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert eltávolítva szárazra pároljuk. Az így nyert anyagot visszafolyó hűtőt alkalmazva 18 órán át melegítjük 650 ml 5 n vizes sósavoldatban. Lehűtés után az így nyert oldatot leszűrjük, a szűrletet kétszer 250 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kétszer 500 ml forró metanollal extraháljuk, és az extrakciós oldatot leszűrjük. A szűrletből a metanolt lepároljuk, és 13,8 g l-(2-fenil-4-kinolil)-2-(4-piperidil)-etanon-dihidrokloridot nyerünk, amely 259 ’C-on olvad. 2. Példa Racém l-(4-kinolil)-3-(4-piperidil)-1-propanol. 2 g nátrium-bórhidridet szobahőmérsékleten 20 perc alatt 200 ml metanolban oldott 13 g l-(4-kinolil)-3-(4-piperidil)-l-propanonhoz adagolunk. Szobahőmérsékleten további két órán át reagáltatunk, majd a reakcióközeget vizes sósavoldat hozzáadásával megsavanyítjuk, a metanolt csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk és a vizes fázist etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist vizes nátriumhidroxid oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 13 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagél oszlopra viszünk át. Az oszlopot 90 térfogatrész kloroform és 10 térfogatrész dietilamin keverékével eluáljuk. A kívánt termék 7 g-ját izoláljuk bázis formájában, amely etanolos sósavoldattal kezelve dihidrokloriddá alalitható át. 3,2 g racém l-(4-kinolil)-3-(4- piperidil)-l-propanol dihidrokloridot nyerünk, amely 195 °C-on olvad. A kiindulási ketont P. Rabe szerint állíthatjuk elő (Bér., 55, 532 /1922/). 3. Példa Racém l-(6-metoxi-4-kinolil)-3- ( 4-piperidil) -1-propanol A művelet lényegileg a 2. példában leírttal azonos, a következő különbségekkel: a kiindulási anyag 6,6 g l-(6-metoxi-4-kinolil)-3-(4-piperidil)-lpropanon, az alkalmazott redukálószer 1 g nátrium-bórhidrid 100 ml metanolban, és a bázis formájában nyert terméket szeszkvifumarátjává alakítjuk át. 5 g racém l-(6-metoxi-4-kinolil)-3-(4-piperidil)- 1-propanol szeszkvifumarátot nyerünk, amely 154 *C-on olvad. A kiindulási ketont M. Kleiman szerint állíthatjuk elő (J. Org. Chem., 1945, 10, 562). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
