187478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-fenil-amidinek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 478 2 A) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R3 hidrogénatom, egy (II) általános képletű imidazolil-fenil-amint - amelynek a képletében R a fenti jelentésű - egy karboxamid (III) általános képletű, reakcióképes származékával reagáltatunk, amelynek a képletében Rí és R2 a fenti jelentésű, X" egy szervetlen sav, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-ftetrafluoro-borát(III)] anionját képviseli és A jelentése benzoil-oxi-csoport, klóratom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, így metoxi- vagy etoxicsoport. A (III) általános képletű vegyületet kívánt esetben bázis alakjában is reagáltathatjuk. A reagáltatást általában 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót előnyösen egy közömbös szerves oldószer jelenlétében valósítjuk meg. Alkalmas oldószerek például az 1-3 szénatomos alkoholok, így a metanol vagy etanol, a halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán, valamint a dioxán és az aceton. A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű vegyületeket a szokásos módon állíthatjuk elő, egy (IV) általános képletű karboxamid - amelynek a képletében R, és R2 a fenti jelentésű - benzoil-kloriddal, trietil-oxóniumfluoro-boráttal, etil-klór-formiáttal, foszforilkloriddal vagy foszfor-pentakloriddal való reagáltatásával. B) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben R3 hidrogénatom, egy (V) általános képletű N-(imidazolil-fenil)-imidátot - amelynek a képletében R és R, a fenti jelentésű és Y egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, így metil- vagy etilcsoportot képvisel - egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek a képletében R2 a fenti jelentésű. A reagáltatást előnyösen valamilyen közömbös szerves oldószer jelenlétében végezzük. Alkalmas oldószerek például az alkoholok, igy a metanol vagy az etanol, valamint a dioxán. A reakciót azonban oldószer nélkül is megvalósíthatjuk. A (VI) általános képletű amin fölöslegét is használhatjuk oldószerként. A reakciót általában 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. C) A fenti reakciót kívánt esetben egy lépésben is megvalósithatjuk, ekkor egy (II) általános képletű amint egy (VII) általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba - amelynek a képletében Rj és Y a. fenti jelentésű -, valamilyen szervetlen sav, például kénsav mint katalizátor jelenlétében. A reakciót 60 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Néhány óra múlva a reakcióelegyhez hozzáadjuk a megfelelő, (VI) általános képletű amint. A kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletű vegyületet az irodalomból ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy (II) általános képletű amint egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk oldószer alkalmazása nélkül, és a reakció folyamán képződő alkoholt ledesztilláljuk. D) Egy (VIII) általános képletű N,N-diszubsztituált karboxamid-dialkil-acetált - amelynek a képletében Rj, R2, R3 és Y a fenti jelentésű - egy (II) általános képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót 20 ’C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük és a reakció folyamán képződő alkoholt ledesztilláljuk E) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R3 hidrogénatom egy (IX) általános képletű N,N'-diszubsztituált amidint - amelynek a képletében R és Rt a fenti jelentésű és B ciano-, acetil-, karbetoxi- vagy karbamilcsopoi tot képvisel - egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót előnyösen víz vagy valamilyen közömbös szerves oldószer, például egy alkohol, így metanol vagy etanol, formamid, dioxán vagy acetoritril jelenlétében valósítjuk meg; a reakcióhőmérséklet például 10-50 °C lehet, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük a reagáltatást. A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (IX) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert eljárásokkal állítjuk elő, például úgy, hogy egy (II) általános képletű amint egy (X) általános képletű, N-szubsztituált etil-imidáttal reagáltatunk, amelynek a képletében R, és B a fenti jelentésű; vagy kívánt esetben, ha a (IX) általános képletű vegyületben B cianocsoportot jelent, a reakciót egy lépésben elvégezhetjük oly módon, hogy egy' (II) általános képletű amint egy (VII) általános képletű vegyület jelenlétében - amelynek a képletében Y és Rt a fenti jelentésű - ciánamiddal reagáltatunk. \ reakciót általában alkalmas közömbös szerves oldószer, például egy rövidszénláncú alkohol, éterek, etil-acetát, acetonitril vagy dioxán jelenlétében vagy oldószer nélkül végezzük 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. \ (X) általános képletű vegyületet a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. F) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R3 és R3 hidrogénatom egy (XI) általános képletű N,N'-diszubsztituáIt szulfinoamidint - amelynek a képletében R és R2 a fenti jel entésű - valamilyen gyenge szerves savval, például hangyasavval, ecetsavval vagy propionsawal reagáltatunk. A (XI) általános képletű N,N'-diszubsztituált szulfino-amidint a szokásos módokon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő tiokarbamidot rövidszénláncú alkohol jelenlétében, 20-25 *C hőmérsékleten hidrogén-peroxiddal oxidáljuk. G) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállít tására, melyekben R3 és R3 hidrogénatom egy (XII) általános képletű n-(N-alkil-imino-formil)-imidazolt - amelynek a képletében R2 a fenti jelentésű -, amely egy olyan, nem izolált közbenső termék, amelyet in situ állítottunk elő egy C=N—R2 általá íos képletű izonitril és imidazol ezüst-klorid jelenlétében való reagáltatásával Saegusa és munkatársai módszere szerint [Tetrahedron Letters, 1286. (1974.)], egyetlen lépésben egy (II) általános képletű aminnal reagáltatunk vagy pedig egy (II) általános képletű amint közvetlenül egy C=N—R2 általános képletű izonitrillel reagáltatunk réz(I)klorid jelenlétében. A reakciót megvalósíthatjuk oldószer nélkül vagy egy közömbös szerves oldószer, például etanol vagy dioxán jelenlétében. A re-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
