187478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-fenil-amidinek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 478 2 agáltatást 100 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az A-G eljárásokkal előállított (I) általános képletü vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal nem mérgező savaddíciós sókká alakíthatjuk. Az átalakítást a szokásos módokon végezhetjük, így például oly módon, hogy a bázisokat a, megfelelő savak alkalmas oldószerrel készített oldatával reagáltatjuk. Különösen előnyös sav például a sósav, maleinsav, fumársav, metán-szulfonsav. A kapott sók vízben általában oldódnak. Amint a fentiekben már említettük, az (I) általános képletű új vegyületek és azok fiziológiásán elfogadható savaddíciós sói H2-receptor blokkoló anyagok, amelyek gátolják a gyomorsav elválasztást. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és azok fiziológiásán elfogadható savaddíciós sói, amelyeknek a képletében az amidingyök a benzolgyűrűhöz viszonyítva p-helyzetben van, R, R, és R3 hidrogénatomot jelent és R2 hidroxil-, metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, neopentil-, hexil-, heptil-, oktil-, allil-, a-metil-allil-, propenil-, propargil-, a-metil-propargil-, ciano-, norbomil-, benzil-, ciklopropil-, ciklopropil-metil-, dimetilciklopropil-metil-, mentil-, ciklohexil-, ciklohexilmetil-, fenil-, p-klór-fenil-, p-metil-fenil-, p-metoxifenil- vagy 2-furil-metil-csoportot képvisel, ezek különösen értékes fekélygátló szerek, a gasztrointesztinális traktus rendellenességeinek kezelésére használhatók. Különösen előnyösek az alábbi, találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek: N-etil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (11. sorszámú vegyület), N-izopropil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (13. sorszámú vegyület), N-allil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (14. sorszámú vegyület), N-propil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenilj-formamidin (18. sorszámú vegyület), N-szek-butil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (19. sorszámú vegyület), N-izobutil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (20. sorszámú vegyület), . N-(3-metil-but-2-enil)-N'-[4-(imidazol-4-il)fenil]-formamidin (23. sorszámú vegyület), N-ciklopropil-metil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (26. sorszámú vegyület), N-ciklopropil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (32. sorszámú vegyület), N-(a-metil-allil)-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (34. sorszámú vegyület), N-neopentil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (36. sorszámú vegyület), N-(2,2-dimetil)-ciklopropil-metil-N'-[4-(imidazoI-4-il)-fenil]-formamidin (37. sorszámú vegyület). A hisztamin H2-receptorokra gyakorolt antagonista hatást mind „in vitro”, mind „in vivo” szemléltetjük a H2-receptoroktól függő biológiai hatások gátlásával, ezek közé tartozik a hisztamin által kiváltott kronotrop (szívműködés gyorsaságát befolyásoló) hatás, illetve a hisztamin által indukált gyomorsav elválasztás. A pozitív kronotrop hatást 50 ml, 7,4 pH-értékű, oxigénezett (02: 95% - C02: 5%) Krebs-Henseleitoldatot tartalmazó, 32 °C hőmérsékleten tartott szerv-fürdőben szuszpendált izolált tengeri malac pitvaron vizsgáltuk. Az 1 g izometrikus tenziójú szívizom készítményt 60 percen keresztül stabilizálódni hagytuk és a szívizom összehúzódásokat egy összehúzódást mérő billentyűkapcsolóhoz csatlakozó izometrikus karon át regisztráltuk, a pillanatnyi sebességet cardiotachymeterrel és egy hőmérsékletíróval figyeltük. Ellenőrzés után a hisztaminra (10-é g-ml-1) háromszor kaptunk válaszokat (tachycardia) 30 perces időközönként, azután a vizsgálandó vegyületeket a kívánt végső koncentrációban hozzáadtuk a fürdőhöz és a pitvart hisztaminnal újra ingereltük. Az antagonista jelenlétében kapott kronotrop válaszokat a hisztaminra adott kontroll válaszhoz hasonlítottuk, és kiszámítottuk a hisztamin H2 által kiváltott válasz százalékos csökkenését. Waud (Analysis of dose-response curves, Methods in Pharmacology, 3. kötet, Ed. Daniel E. E. Paton, M., Plenum Press, New York, 1975.) és Ash és Schild módszerével (Br. J. Pharmacol. Chemother., 27., 427-439., 1966) kiszámítottuk a H2-antagonisták átlagos hatásos koncentrációját is (EC50). A kapott eredményeket az alábbi I. táblázat mutatja. I. táblázat „In vitro” gátló hatás hisztaminnal indukált tachycardia esetén (tengeri malac pitvaron) A vegyület sorszáma EC50 (10 8 M) 11. 30 13. 9,2 14. 9,3 18. 4,4 19. 15,0 20. 6,5 23. 7,4 26. 4,8 32. 37,9 34. 16,8 36. 12,1 37. 50 cimetidin 340,0 Azt tapasztaltuk, hogy néhány (I) általános képletű vegyület a hisztamin spasmotikus hatását is gátolja, amelyet a klasszikus H,-receptorok, így a difenidramin és a piritamin gátolnak, izolált tengeri malac ileumon. A vizsgálandó vegyületeknek azt a képességét, hogy gátolják a hisztaminnal indukált gyomorsav elválasztást, átáramoltatott gyomrú patkányokon vizsgáltuk a vegyületek intravénás vagy intraduodenális beadása után (Ash és Schild: Br. J. Pharmacol. Chemother., 13., 54., 1958.). Az állatoknak általános érzéstelenítést adtunk (uretán, 1 g/kg i. p.) és állandó hőmérsékleten tartva őket az aesophagusba és a gyomorkapuhoz és 5 10 15 20 25 30 35 40 í’-5 50 55 60 6íi 4
