187472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-származékok előállítására

1

187.472

2

mentes magnézium-szulfát felei) szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A maradékot cluensként kloroformot használva egy 30 g szilikagélt tartalmazó oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, és kloroform/petroléter elegyböl átkristályosíljuk Ily módon 643 mg (kitermelés: 56"„) 4-amino-6-melil-amino-5-fenil-azo-pirimidint kapunk narancsszínű tűkristályok formájában Olvadáspont: 190 191 °C.

1. példa

1. Egy 1 literes autoklávba bemérünk 34,2 g (150 mmól) 4-amino-6-metil amino-5-fenil-azopirimidint, 3 g 5%-os, szén hordozóra felvitt palládiumot és 700 ml metanolt, majd hidrogéngáz bevezetése után (kezdeti nyomás: 80,0 kg/cm2) a reakciót 7-42 °C-on 3 óra alatt végrehajtjuk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz hozzáadjuk 200 ml etanol/éter 1 : 5 arányú elegyét, majd jéggel hütjük. Ily módon 17,68 g (kitermelés: 85%)

4,5-diamino-6-metil-amino-pirimidint kapunk kristályos formában. Olvadáspont: 180 185 °C.

2. Etil-ortoformiát és ecetsavanhidrid 1 : 1 arányú elegyében (250 ml) 13,92 g (100 mmól) 4,5-diamino-6-metil-amino-pirimidint szuszpendálunk, majd a szuszpenziót keverés közben 3 óra hosszat keverjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 14,95 g barna színű kristályt kapunk. Ezt a terméket 150 ml 2 n nátrium-hidroxidban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez jeges hűtés közben az

5-ös pH eléréséig jégecetet adunk. A kicsapódott anyagot szűréssel összegyűjtjük és vízből átkristályosítjuk. Ily módon 8,42 g (kitermelés: 56%) 6-metil-amino-purint kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: > 300 °C.

2. példa

1. 20 ml 2 n nátrium-hidroxidban feloldunk 5,966 g (40 mmól) 6-metil-amino-purint, és az oldatot 50 °C-on csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A koncentrátumot 90 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk, ily módon 7,305 g (tisztaság: 94%)

6-metil-amino-purin-nátriumsót kapunk kristályos por formájában. Olvadáspont: >300 *C.

2. 3,65 g (20 mmól, tisztaság: 94%) 6-metilamino-purin-nátriumsót 30 ml acetonban szuszpendálunk, majd hozzáadjuk 3,58 g (20 mmól) 2- klór-6-fluor-benzil-klorid és 404 mg (1 mmól) trioktil-metil-ammónium-klorid 15 ml acetonnal készült oldatát, és az elegyet keverés közben 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után a kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük

és kétszer 10 ml acetonnal mossuk. A kristályokat 30 ml vízbe tesszük, majd 30 perc keverés után az elegy szűrésével 4,55 (kitermelés: 78%) 2-klór-6- fluor-benzil-csoporttal helyettesített 6-metilamino-purin kristályt kapunk, amelyben a 9-es helyzetben helyettesitett izomer részaránya nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint 73%, mig a 3-as helyzetben helyettesített izomer részaránya ultraibolya vizsgálat alapján 21%.

A 3- és a 9-helyzetben helyettesített izomerek fizikai jellemzői:

UV-spektrum:

3-izomer

■

n 0,1 n HC1 1 max

282 nm (e « 17 400),

n H2°

max

285 nm(e = 13 300),

„ 0,1 n NaOH 1 max

287 nm (e <= 12 100);

9-izomer

n 0,1 n HCI

1 max

264,5 nm (e = 19 900),

H H20

max

267,5 nm (e = 18 500),

n 0,1 n NaOH 1 max

267,5 nm (e = 18 500).

H'-NMR-spektrum:

Varian EM-390 spektrométerrel (90 MHz) mérve, tetrametil-szilán belső standarddal, a kémiai eltolódások (8) ppm-ben megadva.

3-izomer (oldószer: CF3COOD)

3,33 (3H, s, CH3). 5,89 (2H, s, CH2), 7,0-7,7 (3H, m, Ar-H),

8,44 (1H, s, 2-H vagy 8-H), 8,73 (1H, s, 8-H vagy 2-H);

9-izomer (oldószer: CDC13)

3,18 (3H, J * 4,5 Hz, CH3) 5,52 (2H, d, J = 2Hz, CH2)

5,87-6,23 (1H, széles NH), 6,94-7,48 (3H, m, Ar-H),

7,65 (1H, s, 2-H vagy 8-H), 8,47 (IH, s, 8-H vagy

2- H).

Olvadáspont:

3- izomer 265-266 °C;

9-izomer 189-190 °C.

Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat Merck DC-készlemezen, Kieselgel 60 F2J4, rétegvastagság 0,25 mm,

futtatóelegy : kloroform : metil-alkohol 5 : 1 arányú elegye 3-izomer: Rr = 0.7;

9-izomer: Rf = 0.9.

Az anyalúgból 696 ml (kitermelés 12%) 2-klór-6- fiuor-benzil-csoporttal helyettesített 6-metilamino-purin kristályt kapunk (102% 9-izomer, 4% 3-izomer).

A fenti eljárásban kapott kristályokhoz (3,5 g, 73% 9-izomer, 21% 3-izomer) hozzáadunk 50 ml vizet és 2,25 ml 1 n salétromsavat, és az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldhatatlan anyagot a forró oldat szűrésével össze5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

5