187472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-származékok előállítására
1 187.472 2 gyűjtjük, forró vízzel, 28%-os vizes ammonium hidroxiddal és ismét forró vízzel mossuk, igy 2,7 g, 2-klór-6-fluor-benzil-csoporttal helyettesített 6-metil-amino-purin kristályt kapunk (100% 9-izo mer, 3% 3-izomer). A kapott termék 2 g-ját 4 ml toluolban szuszpen dáljuk, majd jeges hűtés és keverés közben hozzá adunk 4 ml tömény kénsavat, majd az elegyet to vábbi 18 óra hosszat keverjük 50-60 °C-on. Lehűtés után hozzáadunk 15 ml jeges vizet, és az elegyet felmelegítjük 80-85 °C-ra. A vizes fázist elkülönítjük, 2 ml forró tóluollal mossuk és szűrjük. A szűr let pH-ját 28%-os vizes ammónium-hidroxid hoz záadásával 10-re állítjuk be, majd a kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és forró vízzel mossuk. Ily módon 1,84 g (kitermelés: 55%) 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-6-metil-amino-purint ka punk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 189-190 °C. 7. Referenciapélda 6-Metil-amino-purin kinyerése 1 g 2-klór-6-fluör-benzil-csoporttal helyettesített 6-metil-arnioo-purínt (92% 3-izomer, 9% 9-izomer) 2 ml toluolban szuszpendáljuk, majd jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 2 ml tömény kénsavat, és az elegyet további 18 óra hosszat keverjük. A kapott kristályokat melegítés közben feloldjuk, és az oldathoz részletekben hozzáadunk 6 ml vizet. Ezután 80 'C-ra való felmelegítés után a toluolos fázist elkülönítjük, a vizes fázist pedig 5 ml toluollal mossuk és leszűrjük. A szűrlet pH-ját még forrón 28%-os ammónium-hidroxiddal 10-re állítjuk be, egyszer átszűrjük, majd tömény sósav hozzáadásával a pH-ját 7-re állítjuk be. Lehűlés után a kapott nyers kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etanoíból átkristályosítjuk. Ily módon 190 mg (kitermelés: 40%) 6-metil-amino-purint kapunk kristályos formában. Olvadáspont: > 300 *C. 3. példa 0,28 ml vízben feloldunk 280 mg (7 mmól) nátrium-hidroxidot, majd hozzáadunk 14 ml acetont és 1,044 g (7 mmól) 6-metil-amino-purint. Az elegyet keverés közben nitrogéngáz áramban 1,5 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után hozzáadunk 1,253 g (7 mmól) 2-klór-6-fluorbenzil-klorid és 141 mg 0,35 mmól) trioktil-metilammónium-klorid 5 ml acetonnal készült oldatát, és az elegyet keverés közben és nitrogéngáz áramban 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, és a kapott nyers kristályokat szűréssel összegyűjtjük és acetonnal mossuk. A kristályokat 10 ml vízbe helyezzük, 30 percig keverjük és szűréssel összegyűjtjük. Ily módon 1,595 g (kitermelés: 78%), 2-klór-6- -fluor-benzil-csoporttal helyettesített 6-metilamino-purint kapunk. 9-izomer: 65%, 3-izomer 32%. A nyers kristályok összegyűjtése után visszamaradt anyalúgot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékhoz 20 ml hexánt adunk, és a kristályokat szűréssel összegyűjtjük. A kristályokat 5 ml 0,1 nátrium-hidroxid oldatba helyezzük, majd 30 percig keverjük. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. Ily módon 279 mg (kitermelés: 14%), 2-klór-6-fluor-benzil-csoporttal helyettesített 6-metil-amino-purint kapunk. 9-izomer: 84%; 3-izomer: 4%. 4. példa 1,4 ml vizben feloldunk 280 mg (7 mmól) nátrium-hidroxidot, majd hozzáadunk 1,044 g (7 mmól) 6-metil-amino-purint. A kapott oldathoz ezután hozzáadjuk 1,253 g (7 mmól) 2-klór-6-fluor-benzilklorid és 141 mg (0,35 mmól) trioktil-metil-ammónium-klorid 8,5 ml hexánnal készült oldatát. Ezután a 3. példa szerinti eljárást követjük. Ily módon 2,074 g, 2-klór-6-fluor-benzil-csoporttal helyettesitett 6-metil-amino-purint kapunk. 9-izomer: 56%, 3-izomer: 32%. 5. példa 1,4 ml vízben feloldunk 280 mg (7 mmól) nátrium-hidroxidot, majd hozzáadunk 1,044 g (7 mmól) 6-metil-amino-purint. A kapott oldathoz hozzáadjuk 1,253 (7 mmól) 2-klór-fluor-benzil-klorid és 141 mg (0,35 mmól) trioktil-metil-ammóniumklorid 8,5 ml toluollal készült oldatát. A kapott elegyet keverés közben és nitrogéngáz áramban 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és a kapott nyers kristályokat szűréssel összegyűjtjük és toluollal mossuk. A kristályokat 10 ml 0,1 n nátrium-hidroxid oldatba helyezzük, majd 30 percig keverjük, A kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. Ily módon 1,790 g (kitermelés: 88%), 2-klór-6-fluor-benzil-csoporttal helyettesített 6-metil-amino-purint kapunk. 9-izomer: 50%; 3- izomer: 46%. 6. példa 2,8 ml vizben feloldunk 967 mg (7 mmól) 6-metilamino-purint, és a reakcióelegyet keverés közben és nitrogéngáz áramban 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyhez lehűlés után hozzáadjuk 1,253 g (7 mmól) 2-k|ór-6-fluorbenzil-klorid és 141 mg (0,35 mmól) trioktil-metilammónium-klorid 5 ml acetonnal készült oldatát. Ezután a 21. példa szerinti eljárást követjük. Ily módon 1,106 g (kitermelés: 54%), 2-klór-6-fluorbenzil-csoporttal helyettesített 6-metiLaminopurint kapunk kristályos formában...9-izomer:. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
