187466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-ciano-prosztaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187.466 2 176 g metánfoszfonsav-dimetilészter 2 liter tetrahidrofuránnal készített oldatához -70 °C-on hozzácsepegtetünk 646 ml 1,52 mólos hexános butillítium oldatot. Az elegyet 15 percig keverjük, majd lassú ütemben hozzáadagolunk 320 ml tetrahidrofuránban oldott 82,5 g 2-metil-hept-4-insav-etilésztert. Ezután a reakcióelegyet 4 órán át - 70 °C-on keverjük, majd ecetsavval semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml vízzel elegyítjük, majd három ízben, alkalmanként 600 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves kivonatot ezután 100 ml vízzel kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk, így 120 *C- on és 0,6 Torr nyomás alatt 85 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen folyadék formájában. 6e) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(4RS)-3-Oxo-4-metil-l-non-en-6-inil]-7-benzoil-oxi-2-oxa-biciklo[3.3.0]oktan-3-on. 1,4 g nátrium-hidridnek (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 170 ml dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 30 ml dímetoxi-etánban oldott 8,2 g foszfonátot, melyet a 6d) példa szerint állítottunk elő. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, argonatmoszférában, két órán át keverjük. Ezt követően - 20°C-on hozzáadagolunk 7,6 g (lS,5R,6R,7R)-6- formil-7-benzoil-oxi-2-oxa-biciklo[3.3.0]-oktan-3- ont 80 ml dimetoxi-etánban oldva, majd két órán át -20 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük, éterrel hígítjuk, 4 %os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel kirázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; éter-hexán (6 + 4) eleggyel 8,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR: 2962, 2230, 1772, 1690, 1718; 1625, 1600, 975/cm. 6f) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-Hidroxi-4- -metil-1 -nonen-6-inil]-7- benzoil-oxi-2-oxa-biciklo [3.3.0]oktan-3-on * A 6e) példa szerint előállított ketonból 6 g-ot feloldunk 200 ml metanolban, az oldathoz -40 °C -on részletekben 3,4 g nátrium-bór-hidridet adagolunk és a reakcióelegyet egy órán át -40 °C-on argonatmoszféra alatt keverjük. Ezután az elegyet éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagél-oszlopon végzett kromatografálás útján, éter-hexán (8:2) eleggyel előbb 2,6 g cím szerinti vegyületet (3a-hidroxi), majd polárosabb komponensként 1,9 g megfelelő 3ß-hidroxivegyületet eluálunk. IR (a-alkohol): 3600, 3500, 2965, 1718, 1603, 1275, 975/cm. 7. példa (5Z)-5-Ciano-(16RS)-16,20-dimetil-18,19-tetra-dehidro-prosztaciklin A 3. példával analóg módon, 165 mg (5Z)-5- ciano-2-dekarboxi-2-hidroxi-metil-( 16RS)-16,20- dimetil-18,19-tetradehidro-prosztaciklin-11,15- diacetátból kiindulva, 65 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3610, 3400, 2930, 2200, 1710, 1654, 974/cm. A fenti célvegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: 7b) (5Z)-5-Ciano-2-dekarboxi-2-hidroxi-metil- (16RS)-16,20-dimetil-18,19-tetradehidro-prosztaciklin-l 1, 15-diacetát A 3a) példával analóg módon, 0,4 g (5Z)-5- ciano-2-dekarboxi-2-(dimetil-terc-butil-szilil-oximetil)-( 16RS)-16,20-dimetil-18,19-tetradehidroprosztaciklin-11,15-diacetátból kiindulva, olajos anyag formájában 0,29 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, -8. példa 5-Ciano-(16RS)- 16-metil-18,19-tetradehidro-prosztaciklin-metilészter A 2. példa szerint előállított savból 100 mg-ot feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz 0 °C hőmérsékleten a sárga szín megmaradásáig éteres diazo-metán-oldatot csepegtetünk. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot metilén-dikloriddal kevés szilikagélen keresztül szűrjük. Ily módon 87 mg metilésztert ka, ink, színtelen olajos anyag formájában. iK: 3600. 3410, 2965, 2200, 1732, 1650, 972/cm. 9. példa 5-Ciano-( 16RS)-16,20-dimetil-18,19-tetradehidro-prosztaciklin-metilészter A 8. példával analóg módon, a 6. példa szerinti 120 mg savból kiindulva, 110 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3610, 3400, 2960, 2200, 1732, 1652, 974/cm. 10. példa 5-Ciano-( 16RS)-16-metil-18,19-tetradehidro-N- metánszulfonil-prosztaciklin-karboxamid 200 mg 5-ciano-( 16RS)-16-metil-18,19-tetradehidro-prosztaciklin-11,15-diacetát (előállítását lásd a 2. példában) 6 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadunk 60 mg trietil-amint, majd ehhez 4 ml acetonitrilben oldott 75 mg metil-szulfonil-izocianáfot adagolunk. Az elegyet 4 órán át 20 ”C hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, 10 ml vizet adunk hozzá, 10%-os citromsavoldattal semlegesítjük és éterrel extraháljuk. A szerves kivo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
