187466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-ciano-prosztaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187.466 2 natot nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk, amihez, metílén-diklorid-izopropanol (99:1) elegyet alkalmazunk. Ily módon 172 mg metánszulfonil-karboxamidot állítunk elő. Az acetát-védőcsoportok lehasítása céljából az anyagot 10 ml metanolban oldjuk, az oldatot 120 mg kálium-karbonáttal elegyítjük és argongáz alatt 3 órán keresztül 20 °C-on keverjük. Ezután nátriumklorid-oldattal hígítjuk, majd az elegy pH-ját 1%os citromsavoldattal 7-re beállítjuk és azt metiléndikloriddal extraháljuk. A kivonatot nátriumklorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az anyagot metilén-diklorid-izopropanol (9:1) eleggyel szilikagélen keresztül szűrjük és így 85 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában. ÍR: 3600, 3400, 2935, 2865, 2200, 1720, 1651, 1340, 975/cm. II. példa 5-Ciano-( 16RS)-16,20-dimetil-18,19-tetradehidro-N-metán-szulfonil-prosztaciklin-karboxamid A 10. példával analóg módon, 280 mg 5-ciano(16RS)-16,20-dimetil-18,19-tetradehidro-prosztaciklin-11,15-diacetátból kiindulva, 106 mg szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3600, 3410, 2935, 2864, 2200, 1720, 1651, 1340, 974/cm. 12. példa 5-Ciano-( 16RS)-16-metil-18,19-tetradehidro- N-acetil-prosztaciklin-karboxamid 200 mg 5-ciano-(l 6RS)-16-metil-18,19-tetradehidro-prosztaciklin-11,15-diacetát 6 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 75 mg trietilamint 6 ml acetonitrilben oldva, majd ehhez 0 °C- on 5 ml acetonitrilben oldott 55 mg acetil-izocianátot adagolunk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 10 ml vizet adunk, az elegy pH-ját 1%-os citromsavoldattal 7-re beállítjuk és éterrel extraháljuk. A kivonatot nátrium-kloridoldattal kirázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk; preparatív rétegkromatográfiás tisztítás után [éter-hexán (8:2) elegy] 155 mg acetil-karboxamidot kapunk. Az acetát-csoportok lehasítása céljából az anyagot 5 ml metanolban oldjuk, 100 mg kálium-karbonátot adunk hozzá, majd argongáz alatt 3 órán keresztül 20 °C-on keverjük. Ezt követően nátriumklorid-oldattal hígítjuk, az elegy pH-ját 1%-os citromsavoldattall 7-re beállítjuk, majd az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk. A kivonatot nátriumklorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az anyagot metilén-diklorid izopropanol (9:1) eleggyel szilikagélen kromatografáljuk és így 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában. IR: 3600, 3400, 2960, 2200, 1731, 1705, 1650, 972/cm. 13. példa 5-Ciano-( 16RS)-16,20-dimetil-18,19-tetradehidro-N-acetil-prosztaciklin-karboxamid A 12. példával analóg módon, 170 mg 5-ciano(16RS)-16,20-dimetil-18,19-tetradehidro-prosztaciklin-11,15-diacetátból (előállítását lásd a 6. példában) kiindulva, 85 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3610, 3400, 2960, 2200, 1732, 1706, 1651, 974/cm. 14. példa 5-Ciano-( 16RS)-16-metil-18,19-tetradehidro-prosztaciklin trisz(hidroxi-metil)-amino-metán sója 98 mg 5-ciano-(16RS)-16-metil-18,19-tetrahidroprosztaciklin (előállítását lásd a 2. példában) 3 ml acetonitrillei készült oldatához 80 °C-on, keverés közben hozzáadunk 30 mg trisz(hidroxi-metil)amino-metánt 0,1 ml vízben oldva. Ezután az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer eltávolítása után 103 mg cím szerinti vegyületet kapunk, viaszjellegű massza formájában. IR spektroszkópiai vizsgálat adatai: KBr-spektrum: 3330 (széles), 2925, 2200, 1700 (széles), 1652, 1550, 972/cm. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű prosztaciklinszármazékok és amennyiben R2 hidrogénatom, úgy ezen vegyületek fiziológiai szempontból elviselhető bázisokkal képezett sói előállítására - ebben a képletben R, —OR2 általános képletű csoportot jelent, melyban R2 hidrogénatom, 1^4 szénatomos alkilcsoport, vagy — NHR3 általános képletű csoportot jelent, melyben R3 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkánszulfonilcsoport; B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 3 szénatomos alkiléncsoport; W jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal védett hidroxi-metilén-csoport, vagy pedig —CH3 képletű csoport, melyben a hidroxil-I C— I OH csoport a- vagy P-konfigurációban állhat; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
