187466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-ciano-prosztaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187.466 2 dimetil-fomiamiddal készült oldatához a jégfürdő hőmérsékletén hozzáadunk 90,5 g dimetil-tercbulil-szilil-kloridot, majd az elegyet 0 °C-on 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 900 ml vízre öntjük, három ízben, esetenként 500-500 ml hexán éter (1:1) eleggyel extraháljuk, a szerves kivonatokat vízzel semlegesre mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az. oldatot vákuumban betöményítjük és a maradékot 0,6 Torr vákuumban desztilláljuk. Ily módon 76-80 °C között forró színtelen folyadék formájában 55 g monoszilil-étert kapunk. A tozilát előállítása céljából a fenti anyagot 185 ml piridinben oldjuk és a jégfürdő hőmérsékletén hozzáadagolunk 74 g p-toluolszulfonsav-kloridot. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá, további 3 órán át keverjük, 1,3 liter éterrel hígítjuk és előbb 10%os kénsavval, majd vízzel, ezt követően 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül ismét vízzel kirázzuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 185 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, hozzáadagolunk 22 g nátrium-cianidot és az elegyet 18 órán át 80 °C-on argongáz alatt keverjük. Ezután 700 ml vizet adunk hozzá és az elegyet három ízben, alkalmanként 400^ 400 ml éter-hexán (1:1) eleggyel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel semlegesre mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban betöményítjük, majd a maradékot 0,1 Torr nyomáson végzett vákuumdesztillációnak vetjük alá. Ily módon 75-77 °C közötti hőmérsékleten 43 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen folyadék formájában. IR: 2930, 2855, 2242, 1250, 1095, 830/cm. 2. példa 5-Ciano-( 16RS)-16-metil-18,19-tetrahidro-prosztaciklin 670 mg 5-ciano-2-dekarboxi-2-hidroxi-metil(16RS)-16-metil-18,19-tetrahidro-prosztaciklin-11,15-diacetátból, 1,8 g piridinium-dikromátból és 10 ml dimetil-formamidból álló reakcióelegyet 30 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd vízzel hígítjuk és éter-pentán (2:1) eleggyel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen keresztül szűrjük, amikor is éter etil-acetát (1:1) eleggyel 460 mg 5-ciano-( 16RS)-16-metil-18,19-tetrahidro-prosztaciklin-111,15-diacetátol kapunk. Ezt a diacetátot 22 ml metanolban, szobahőmérsékleten 16 órán át 550 mg vízmentes káliumkarbonáttal keverjük. Az elegyet ezután 10%-os citromsavoldattal 5 pH-értékre megsavanyítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves kivonatot nátrium-klorid-oldattal háromszor kirázzuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A bepárlással kapott maradékot metilén-diklorid-izoprpopanol (85:15) eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. Olajos anyag formájában 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3610, 3400 (széles), 2925, 2200, 1712, 1650, 972/cm. A fenti célvegyülethez szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: 2a) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-Benzoil-oxi-4-metil-1 -okten-6-in-il]-7-benzoil-oxi-2-oxabiciklo[3.3.0]-oktan-3-on Az la) példával analóg módon 4,1 g (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4-metill-okten-6-inil]-7-benzoil-oxi-2-oxa-biciklo[3.3.0]oktan-3-onból kiindulva, 4,9 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában. IR: 2965, 2920, 1770, 1715, 1602, 1585, 1450, 1315, 1170, 1110, 969/cm. 2b) 5-Ciano-2-dekarboxi-2-(dimetil-terc-butilszilil-oxi-metil)-( 16RS)-16-metil-18,19-tetradehidro-prosztaciklin-11,15-diacetát 2,6 ml diizopropil-aminhoz — 25 °C-on hozzácsepegtetünkl 12 ml 1,5 mólos hexános butil-lítiumoldatot, majd az elegyet 1 órán át keverjük és ezt követően 3,3 ml hexametil-foszforsav-triamidot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegybe - 70 °C -on cseppenként beadagolunk 4,2 g 6-(dimetil-tercbutil-szilil-oxi)-hexánnitrilt 5 ml tetrahidrofuránban oldva, az elegyet ezután 20 percig - 70 'C-on keverjük, majd a 2a) példa szerint előállított dibenzoátból 2,5 g-ot adunk hozzá, 15 ml éterben és 15 ml tetrahidrofuránban oldva. 20 perc múlva a reakcióelegyet 5 pH-ra megsavanyítjuk oly módon, hogy azt 10%-os citromsavoldatba öntjük, majd éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal szilikagélen keresztül szűrjük. Ily módon a szerves fémvegyülettel végzett reakció termékeként 1,6 g 11,15- diolt kapunk. Ezt 80 ml éterben oldjuk és 50 ml hígított éteres bór-trifluorid-oldattal (előállítását lásd az lb) példában) 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 5%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldatra öntjük, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 6 ml piridinnel és 2 ml ecetsavanhidriddel 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán-éter (3:2) eleggyel előbb 690 mg cím szerinti vegyületet (5E-konfigurációval), majd polárosabb komponensként 580 mg (5Z)-5-ciano-2-dekarboxi-2- (dimetil-terc-butil-szilil-oxi-metil)-(16RS)-16- metil-18,19-tetradehidro-prosztaciklin-11,15- diacetát izomert kapunk. ÍR: 2955, 2935, 2860, 2200, 1731, 1650, 1240, 970, 835/cm. 2c) 5-Ciano-2-dekarboxi-2-hidroxi-metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
